秦始皇死後，李斯與趙高合謀，偽造遺詔，迫令始皇長子扶蘇自殺，立少子胡亥為二世皇帝。秦二世胡亥為了修好阿房宮，征發徭役，把人民推向苦難的深淵，當時中國人民的反秦起義已經風起雲湧。為了統治階級的***同利益，李斯同右丞相去疾、將軍馮劫勸秦二世胡亥停建阿房宮，減少壹些徭役。當時，秦二世正與宮女宴飲作樂，見李斯等人上書十分惱怒，下令將他們逮捕入獄，李斯在獄中多次上書，都被趙高扣留。趙高借機說李斯與其兒子李由謀反，對李斯嚴刑拷打，刑訊逼供，李斯被迫承認謀反，在秦二世二年(前208年)七月被殺死，夷三族。
李斯先被臉上刺字，再割去鼻子截下趾，然後砍頭，最後從腰斬斷，其全家、親屬均被壹並處斬。早在李斯去秦國之前，他就曾對老師荀子說過：“故詬(恥辱)莫大於卑賤，而悲莫甚於窮困。”這是其人生觀的表露。後來司馬遷在《史記·李斯列傳》中曾痛斥道：“持爵祿之重，阿順茍合，嚴威酷刑，聽高邪說，廢謫立庶。”點出了他以上結局的根本原因。
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