佩赫納出生於意大利阿布魯齊，早年進入羅馬的耶穌會學校，後進入馬德裏大學學習法律。
從65438年到0624年，他以皇軍上尉的身份教書，然後他加入了教廷的外交部門。
1630年10月28日，他作為教皇烏爾班八世的特使，前往法國調停法西沖突，得以結識了當時很受器重的宰相黎塞留，並於1639年成為法國公民。
1641年，黎塞留提名馬薩林為紅衣主教，並在去世前向路易十三世推薦了他。
馬薩林於1642年進入樞密院。他是年輕國王路易十四的宰相兼教父，受到王太後的寵愛。
在大仲馬的小說《三個火槍手》(又名《三個火槍手》)中，他成為法國王後安娜的情人，主宰著法國的實權。但由於人才的限制，民眾和貴族不滿，對方借此機會掀起了反對中央決策權的扔石頭黨運動。
在這種困難的情況下，達達尼昂被征召為火槍隊隊長，隨後達達尼昂前往英國幫助克倫威爾。但是達達尼昂和他的三個朋友投靠了國王查理壹世，所以馬薩林壹度囚禁了達達尼昂、阿多士和波爾多。但達達尼昂憑自己的機智逃出了監獄，並挾持馬薩林作為人質對付女王。最後雙方和解了。
馬薩林還在《布拉格洛納子爵》中短暫出場，阻止了年輕的路易十四對英國王室的幫助。他死時的遺言是請求路易十四不要再當首相。
馬薩林是歐洲偉人黎塞留的接班人。他延續了黎塞留的政策，但他的才能無法與他的前任相比，這使得貴族們紛紛挑戰中央政府。所以在小說中被稱為“那個偉人(也就是黎塞留)的影子”，這也正是馬薩林的悲哀:他有壹個傑出的前任。
(事實上，直到幾百年後，俾斯麥這位血腥的首相統壹了德意誌，黎塞留為了法國利益對歐洲地緣政治的影響才被徹底打破。)