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核酸時代CDMO工業的二次發展——工業觀察

?最初的大型CDMO企業爭相拆分業務,成立子公司,專註於基因和細胞治療以及核酸產品。資本也積極支持CDMO在新領域拓展業務。

?自去年以來,許多與核酸技術相關的新CDMO公司誕生並獲得了融資機會。

?CDMO公司正在不斷優化CMC能力,以提高自身在行業中的競爭力。

中國出現了核酸藥物的研發熱潮。公開資料顯示,我國核酸藥物的研究管道超過100條,產品涵蓋範圍廣泛,包括小核酸藥物、mRNA疫苗、CRISPER基因編輯、環狀RNA等。,但大部分產品仍處於研發初期,僅有10個品種獲批臨床研究。

未來勢必會有更多的項目推進到臨床階段,而CMC就是這個過程中的重要屏障。他們將如何通過?

核酸CDMO蓬勃發展

解決CMC問題通常有三種方式:自建生產基地、與大公司合作、委托CDMO生產。三種方案國外核酸制藥公司都嘗試過:BioNtech尋求與輝瑞合作;Moderna選擇獨立生產壹些產品,也與CDMO合作,如Lonza和Aldevron。默沙東斥資7.8億美元收購CDMO公司Exelead,加速mRNA軌道的布局。

無論是哪種選擇,其目的都是為了跨越藥物從研發到商業化的“死亡之谷”,企業需要從提高科研轉化成功率、增加賽道競爭優勢、加快產品研發進程等角度找出最優方案。

目前國內核酸藥物的研究人員主要是新成立的小型生物技術公司,大部分成熟的制藥公司之前都沒有涉足這壹領域。在這種情況下,如何生產藥物是更好的解決方案,答案可能和國外不壹樣。

回顧歷史,10年前,中國興起了第壹波生物醫藥創業,參與者也做出了類似的選擇。當時國內的醫藥工業基礎更加薄弱。最終,少數企業建立了自己的生產基地。與此同時,壹些CDMO公司迅速發展,並承擔了大量創新產品的CMC開發和產品生產任務。當時國內也推出了MAH系統,並逐步實施。

這個階段被認為是CDMO公司發展的春天。目前,在a股和港股上市的幾家CDMO公司,如凱萊英、藥明康德、康龍華成、金斯利、博騰制藥等,在過去的10年裏,其國內業務增長迅速,在此過程中,這些頭部公司逐漸占據了CDMO市場的主要份額。

隨著核酸藥物的快速發展,近年來CDMO的市場結構出現了許多新的變化。

首先,今年3月,壹家新的CDMO公司和代謝生物學登陸科技創新板,其主要業務是基因和細胞治療技術服務。公司成立於2013年,經營壹直處於大幅虧損狀態,直至2019年。2020年,公司CDMO服務收入飆升,業績迅速扭虧為盈。2021,公司持續盈利,實現營收2.5億元,凈利潤5000萬元。

與此同時,CDMO原有的大型企業紛紛分拆業務,成立子公司,專註於基因和細胞治療以及核酸產品。比如凱萊生物分拆出來的凱萊生物,金士利新成立的子公司鵬博生物,博滕藥業分拆出來的博滕生物,都是瞄準了這個業務方向。

資本也積極支持CDMO在新領域拓展業務。

此前,高瓴資本曾在二級市場減持凱萊英股份,但今年3月宣布聯手旗下子公司對凱萊英生物增資25億。去年,高燕還以2.75億美元獲得了金斯利鵬博生物20.68%的股權。此外,博騰生物去年還完成了4億元的壹系列融資,並獲得中投招商、高成創投等多家知名機構的聯合註資。

自去年以來,許多與核酸技術相關的新CDMO公司誕生並獲得了融資機會。今年4月,凱拓生物宣布完成數千萬美元A輪融資,這是公司繼2021下半年完成天使輪融資後的又壹輪新融資。凱拓生物-2021於6月在蘇州生物灣成立,目標是以質粒和mRNA平臺為主要優勢,為核酸技術全產業鏈提供CDMO服務。

另壹家剛剛成立2021的CDMO公司歐麗生物也在今年5月宣布完成數千萬元Pre-A融資。該公司在其介紹中表示,將專註於提供核酸藥物的壹站式CDMO服務。

從上述動作來看,CDMO已經嗅到了核酸藥物帶來的新的發展機遇,準備大幹壹場。R&D企業也願意與CDMO合作,壹些核酸藥物領域的龍頭企業和重點產品已經與CDMO聯手,推動產品商業化。

瑞博生物是國內小核酸藥物研發中獲得臨床研究批文最多的公司,部分產品已進展到臨床三期。去年,瑞博生物與凱萊英攜手,計劃在天津建設小核酸原料藥的公斤級商業化生產基地。此外,金斯利鵬博生物還與ABO生物和沃森生物就mRNA疫苗項目ABO-028M的BLA申報和商業化生產達成合作,ABO-028m是中國發展最快的mRNA新冠肺炎疫苗。此外,博騰生物還與伊凱生物達成了mRNA藥物研發和生產的戰略合作。

去年剛成立的凱拓生物也表示,也有幾個合作項目在進行中。“公司成立後,發展速度遠超預期。凱拓現在接觸的項目涉及DNA疫苗、mRNA疫苗、細胞治療、基因編輯、病毒載體基因治療等多個方向。”開拓生物總經理任博士說。

核酸藥物也離不開GMP。

詳細研究CDMO核酸業務增長的關鍵原因,與藥品註冊和GMP申報的要求密不可分。

任何藥物上市前都需要完成臨床研究和註冊申報。在此期間,監管部門會對產品的均壹性和質量可控性提出要求,核酸藥物也不例外。《新型冠狀病毒預防性mRNA疫苗藥學研究指導原則(試行)》提出臨床樣品應當在GMP條件下生產,同時也提到應當對工藝穩定性和批次壹致性進行分析評價。

“質粒的狀態和質量會影響質粒轉染細胞的效率,進而影響核酸藥物的治療效果。有時候治療中的壹些額外的毒副作用也和質粒質量不好有關。”因此,任提到,法律法規對用於制備治療產品的質粒生產有嚴格的要求。

“在生產中,我們應該嚴格控制質粒的濃度、質粒線性化酶的濃度、孵育時間、溫度等。,還需要提供構建和制備轉錄模板質粒的詳細信息和步驟、鑒定和確認方法。此外,規定中還有壹些詳細的要求,比如不使用含動物源的培養基,不含抗生素等。總之,我們要保證生產出來的產品的高純度、高質量、高均勻性,還要保證批次之間的穩定性。”任說道。

很明顯,GMP的要求和實驗室的要求完全不同,所以R&D人員對產品質量的理解也容易出現壹些偏差。

2020年,FDA發布了先進療法的CMC指南,旨在規範細胞和基因治療藥物的CMC問題。導致當年有14藥品因CMC問題延遲上市,造成投資者損失超過60億元。EP Vantage還發現,從2017年5月到2018年5月,FDA公布的許多完整回應函(CRL)都指向生產質量問題,研究表明小型制藥公司更有可能收到CRL。也有關於中國壹些細胞和基因治療產品的新聞報道。因為CMC問題,臨床研究的申請被監管部門駁回。

“無論IND還是NDA報關,速度都很重要,但是控制產品流程和質量需要很長時間。特別是對於壹些特殊的產品,比如長序列的核酸藥物,如何針對這類序列匹配載體,選擇能夠穩定表達的菌株,需要相應的實踐經驗。”任認為,基於以往核酸藥物的研發經驗,創新型公司很難在短時間內完成這樣的工藝開發和優化。

此外,他提到,中試工藝確定後,還要進壹步考慮中試和放大工藝的工藝要求。“CDMO公司在這方面積累了更多的經驗,可以快速將產品推向IND,進壹步幫助產品順利推進到臨床後期,甚至為後續的商業化生產提供壹站式服務。”

有業內人士指出,許多被公認為突破性療法的產品在NDA申請時就收到了FDA對CMC的擔憂,這可能是由於產品研發的加速,相關企業沒有足夠的時間來完善CMC研究,這也建議R&D公司應及早做好準備。

追求CMC技術創新

CDMO公司也在不斷優化CMC能力,以提高自身在行業中的競爭力。

金斯利蓬勃發展的生物正在迅速擴大其生產能力。去年5438年6月+2月,公司投產6400平米質粒商業GMP車間,今年5438年6月+10月,新的34000平米質粒病毒商業GMP車間奠基,其中提到,該車間將按照FDA、EMA和NMPA的cGMP要求進行設計和建設。

凱拓生物通過裝置研發實現了質粒連續裂解工藝的工業化放大,通過優化稀釋倍數、裂解比、裂解時間、中和時間等關鍵參數,連續裂解工藝的裂解效率可穩定在90%以上,宿主DNA(HCD)粗純化後可控制在0.5%。在mRNA合成方面,凱拓生物建立了易於放大的高封頂率mRNA工藝平臺,可有效減少雙鏈RNA等非特異性免疫原性強的雜質,提高mRNA的完整性,材料成本大幅降低至優化前的1/5。此外,凱拓還在努力克服LNP遞送技術的專利壁壘,逐步探索環狀RNA等新壹代產品的生產工藝開發。

然而,CDMO在核酸藥物領域仍處於競爭狀態,各公司尚未在行業內形成穩定的技術聲譽。未來隨著行業的不斷發展,他們的特點可能會逐漸顯現出來。

兩個案例的出現將進壹步確立其行業地位:壹方面,產品已在全球成功完成臨床研究申請,國內核酸藥物研發公司創始人多掌握國際前沿技術,應考慮將全球應用作為產品的重點發展策略;另壹方面,成功支撐產品完成三期研究乃至商業化生產。在三期研究後的階段,對GMP工藝的壹致性、穩定性和質量控制的要求將越來越嚴格,這也對CDMO技術提出了更強的考驗。

應該說,國內核酸藥物CDMO企業仍在自我認證的道路上。

總問題1636

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