？自去年以來，許多與核酸技術相關的新CDMO公司誕生並獲得了融資機會。
？CDMO公司正在不斷優化CMC能力，以提高自身在行業中的競爭力。
中國出現了核酸藥物的研發熱潮。公開資料顯示，我國核酸藥物的研究管道超過100條，產品涵蓋範圍廣泛，包括小核酸藥物、mRNA疫苗、CRISPER基因編輯、環狀RNA等。，但大部分產品仍處於研發初期，僅有10個品種獲批臨床研究。
未來勢必會有更多的項目推進到臨床階段，而CMC就是這個過程中的重要屏障。他們將如何通過？
核酸CDMO蓬勃發展
解決CMC問題通常有三種方式:自建生產基地、與大公司合作、委托CDMO生產。三種方案國外核酸制藥公司都嘗試過:BioNtech尋求與輝瑞合作；Moderna選擇獨立生產壹些產品，也與CDMO合作，如Lonza和Aldevron。默沙東斥資7.8億美元收購CDMO公司Exelead，加速mRNA軌道的布局。
無論是哪種選擇，其目的都是為了跨越藥物從研發到商業化的“死亡之谷”，企業需要從提高科研轉化成功率、增加賽道競爭優勢、加快產品研發進程等角度找出最優方案。
目前國內核酸藥物的研究人員主要是新成立的小型生物技術公司，大部分成熟的制藥公司之前都沒有涉足這壹領域。在這種情況下，如何生產藥物是更好的解決方案，答案可能和國外不壹樣。
回顧歷史，10年前，中國興起了第壹波生物醫藥創業，參與者也做出了類似的選擇。當時國內的醫藥工業基礎更加薄弱。最終，少數企業建立了自己的生產基地。與此同時，壹些CDMO公司迅速發展，並承擔了大量創新產品的CMC開發和產品生產任務。當時國內也推出了MAH系統，並逐步實施。
這個階段被認為是CDMO公司發展的春天。目前，在a股和港股上市的幾家CDMO公司，如凱萊英、藥明康德、康龍華成、金斯利、博騰制藥等，在過去的10年裏，其國內業務增長迅速，在此過程中，這些頭部公司逐漸占據了CDMO市場的主要份額。
隨著核酸藥物的快速發展，近年來CDMO的市場結構出現了許多新的變化。
首先，今年3月，壹家新的CDMO公司和代謝生物學登陸科技創新板，其主要業務是基因和細胞治療技術服務。公司成立於2013年，經營壹直處於大幅虧損狀態，直至2019年。2020年，公司CDMO服務收入飆升，業績迅速扭虧為盈。2021，公司持續盈利，實現營收2.5億元，凈利潤5000萬元。
與此同時，CDMO原有的大型企業紛紛分拆業務，成立子公司，專註於基因和細胞治療以及核酸產品。比如凱萊生物分拆出來的凱萊生物，金士利新成立的子公司鵬博生物，博滕藥業分拆出來的博滕生物，都是瞄準了這個業務方向。
資本也積極支持CDMO在新領域拓展業務。
此前，高瓴資本曾在二級市場減持凱萊英股份，但今年3月宣布聯手旗下子公司對凱萊英生物增資25億。去年，高燕還以2.75億美元獲得了金斯利鵬博生物20.68%的股權。此外，博騰生物去年還完成了4億元的壹系列融資，並獲得中投招商、高成創投等多家知名機構的聯合註資。
自去年以來，許多與核酸技術相關的新CDMO公司誕生並獲得了融資機會。今年4月，凱拓生物宣布完成數千萬美元A輪融資，這是公司繼2021下半年完成天使輪融資後的又壹輪新融資。凱拓生物-2021於6月在蘇州生物灣成立，目標是以質粒和mRNA平臺為主要優勢，為核酸技術全產業鏈提供CDMO服務。
另壹家剛剛成立2021的CDMO公司歐麗生物也在今年5月宣布完成數千萬元Pre-A融資。該公司在其介紹中表示，將專註於提供核酸藥物的壹站式CDMO服務。
從上述動作來看，CDMO已經嗅到了核酸藥物帶來的新的發展機遇，準備大幹壹場。R&D企業也願意與CDMO合作，壹些核酸藥物領域的龍頭企業和重點產品已經與CDMO聯手，推動產品商業化。
瑞博生物是國內小核酸藥物研發中獲得臨床研究批文最多的公司，部分產品已進展到臨床三期。去年，瑞博生物與凱萊英攜手，計劃在天津建設小核酸原料藥的公斤級商業化生產基地。此外，金斯利鵬博生物還與ABO生物和沃森生物就mRNA疫苗項目ABO-028M的BLA申報和商業化生產達成合作，ABO-028m是中國發展最快的mRNA新冠肺炎疫苗。此外，博騰生物還與伊凱生物達成了mRNA藥物研發和生產的戰略合作。
去年剛成立的凱拓生物也表示，也有幾個合作項目在進行中。“公司成立後，發展速度遠超預期。凱拓現在接觸的項目涉及DNA疫苗、mRNA疫苗、細胞治療、基因編輯、病毒載體基因治療等多個方向。”開拓生物總經理任博士說。
核酸藥物也離不開GMP。
詳細研究CDMO核酸業務增長的關鍵原因，與藥品註冊和GMP申報的要求密不可分。
任何藥物上市前都需要完成臨床研究和註冊申報。在此期間，監管部門會對產品的均壹性和質量可控性提出要求，核酸藥物也不例外。《新型冠狀病毒預防性mRNA疫苗藥學研究指導原則(試行)》提出臨床樣品應當在GMP條件下生產，同時也提到應當對工藝穩定性和批次壹致性進行分析評價。
“質粒的狀態和質量會影響質粒轉染細胞的效率，進而影響核酸藥物的治療效果。有時候治療中的壹些額外的毒副作用也和質粒質量不好有關。”因此，任提到，法律法規對用於制備治療產品的質粒生產有嚴格的要求。
“在生產中，我們應該嚴格控制質粒的濃度、質粒線性化酶的濃度、孵育時間、溫度等。，還需要提供構建和制備轉錄模板質粒的詳細信息和步驟、鑒定和確認方法。此外，規定中還有壹些詳細的要求，比如不使用含動物源的培養基，不含抗生素等。總之，我們要保證生產出來的產品的高純度、高質量、高均勻性，還要保證批次之間的穩定性。”任說道。
很明顯，GMP的要求和實驗室的要求完全不同，所以R&D人員對產品質量的理解也容易出現壹些偏差。
2020年，FDA發布了先進療法的CMC指南，旨在規範細胞和基因治療藥物的CMC問題。導致當年有14藥品因CMC問題延遲上市，造成投資者損失超過60億元。EP Vantage還發現，從2017年5月到2018年5月，FDA公布的許多完整回應函(CRL)都指向生產質量問題，研究表明小型制藥公司更有可能收到CRL。也有關於中國壹些細胞和基因治療產品的新聞報道。因為CMC問題，臨床研究的申請被監管部門駁回。
“無論IND還是NDA報關，速度都很重要，但是控制產品流程和質量需要很長時間。特別是對於壹些特殊的產品，比如長序列的核酸藥物，如何針對這類序列匹配載體，選擇能夠穩定表達的菌株，需要相應的實踐經驗。”任認為，基於以往核酸藥物的研發經驗，創新型公司很難在短時間內完成這樣的工藝開發和優化。
此外，他提到，中試工藝確定後，還要進壹步考慮中試和放大工藝的工藝要求。“CDMO公司在這方面積累了更多的經驗，可以快速將產品推向IND，進壹步幫助產品順利推進到臨床後期，甚至為後續的商業化生產提供壹站式服務。”
有業內人士指出，許多被公認為突破性療法的產品在NDA申請時就收到了FDA對CMC的擔憂，這可能是由於產品研發的加速，相關企業沒有足夠的時間來完善CMC研究，這也建議R&D公司應及早做好準備。
追求CMC技術創新
CDMO公司也在不斷優化CMC能力，以提高自身在行業中的競爭力。
金斯利蓬勃發展的生物正在迅速擴大其生產能力。去年5438年6月+2月，公司投產6400平米質粒商業GMP車間，今年5438年6月+10月，新的34000平米質粒病毒商業GMP車間奠基，其中提到，該車間將按照FDA、EMA和NMPA的cGMP要求進行設計和建設。
凱拓生物通過裝置研發實現了質粒連續裂解工藝的工業化放大，通過優化稀釋倍數、裂解比、裂解時間、中和時間等關鍵參數，連續裂解工藝的裂解效率可穩定在90%以上，宿主DNA(HCD)粗純化後可控制在0.5%。在mRNA合成方面，凱拓生物建立了易於放大的高封頂率mRNA工藝平臺，可有效減少雙鏈RNA等非特異性免疫原性強的雜質，提高mRNA的完整性，材料成本大幅降低至優化前的1/5。此外，凱拓還在努力克服LNP遞送技術的專利壁壘，逐步探索環狀RNA等新壹代產品的生產工藝開發。
然而，CDMO在核酸藥物領域仍處於競爭狀態，各公司尚未在行業內形成穩定的技術聲譽。未來隨著行業的不斷發展，他們的特點可能會逐漸顯現出來。
兩個案例的出現將進壹步確立其行業地位:壹方面，產品已在全球成功完成臨床研究申請，國內核酸藥物研發公司創始人多掌握國際前沿技術，應考慮將全球應用作為產品的重點發展策略；另壹方面，成功支撐產品完成三期研究乃至商業化生產。在三期研究後的階段，對GMP工藝的壹致性、穩定性和質量控制的要求將越來越嚴格，這也對CDMO技術提出了更強的考驗。
應該說，國內核酸藥物CDMO企業仍在自我認證的道路上。
總問題1636