中文別名:4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯並咪唑-2-基)苯並咪唑-1-基]甲基}聯苯-2-羧酸。
英文名:替米沙坦
英文別名:4' [(1，4 '-二甲基-2 '-丙基[2，6 '-雙-1h-苯並咪唑]-1 '-基)甲基] [1，65438]
卡斯諾。: 144701-48-4
分子式:C33H30N4O2
分子量:514.62
替米沙坦是壹種新型抗高血壓藥物，也是壹種特異性血管緊張素ⅱ受體(ATⅰ)拮抗劑。替米沙坦替代血管緊張素ⅱ受體，高親和力結合AT ⅰ受體亞型(已知血管緊張素ⅱ作用位點)。替米沙坦對at ⅰ受體位點無激動作用，替米沙坦選擇性結合at ⅰ受體，結合作用持久。替米沙坦對其他受體沒有親和力，包括AT2和其他特征較少的AT受體。這些其他受體的功能尚不清楚，並且由於替米沙坦引起的血管緊張素ⅱ水平升高而導致的可能的受體過度刺激效應也不清楚。替米沙坦不抑制人血漿腎素或阻斷離子通道。替米沙坦不抑制血管緊張素轉換酶ⅱ，也能降解緩激肽作用增強引起的不良反應。人體內給予80毫克替米沙坦幾乎可以完全抑制血管緊張素ⅱ引起的血壓升高。抑制作用持續24小時，在48小時仍可檢測到。首劑替米沙坦後3小時內降壓作用逐漸明顯。在開始治療後4周可獲得最大的降壓效果，並可在長期治療中維持。如果替米沙坦治療突然中斷，幾天後血壓會逐漸恢復到治療前水平，不會出現反跳性高血壓。替米沙坦治療組幹咳發生率明顯低於血管緊張素轉換酶抑制劑治療組。
臨床療效和特點:
1的藥代動力學研究表明，作用迅速(0.3h)，持續時間長(35.4h)，降壓時對心率影響不大。
與依那普利相比，降壓效果優於依那普利，與利尿劑合用時替米沙坦效果仍較好，且咳嗽發生率較少。
與賴諾普利相比，降壓(收縮壓和舒張壓)效果更明顯，替米沙坦組咳嗽發生率(16%)明顯低於賴諾普利組(60%)。
與阿替洛爾相比，降壓效果相當，副作用(陽痿、乏力)發生率低。
與氨氯地平相比，替米沙坦組在服藥後4小時內和早晨6:00-12:00顯著降低心率。
簡而言之，替米沙坦與其他降壓藥相比具有以下特點:
具有受體作用的特異性。
抗高血壓效果顯著
具有良好的利尿作用。
能改善心肌狹窄障礙
該藥安全，耐受性好，每日1次，服用方便。
專利和行政保護:
替米沙坦1最初由德國勃林格殷格翰制藥公司研制，獲授權1991。德國專利EP502，314，1998首先在美國獲批上市，隨後在德國、菲律賓和10月。
沒有在中國申請專利和行政保護。
開發這種產品不存在知識產權問題。
藥品名稱
俗名:替米沙坦片。
英文名:替米沙坦片
漢語拼音:蒂米什坦片
作文
本品主要成分為替米沙坦，化學名為:4'-[(1，4'-二甲基-2'-丙基[2，6 '-二-1H-苯並咪唑]-1'-基)-甲基]-[65438]
分子式:C33H30N4O2
分子量:514.63
性狀本品為白色或類白色。
治療原發性高血壓的適應癥。
規格40毫克
劑量
成人
應給予個體化用藥。通常的初始劑量是壹天壹次壹片(40毫克)。在20 ~ 80 mg的劑量範圍內，替米沙坦的降壓作用呈劑量依賴性。如果用藥後沒有達到理想的血壓，可以加大劑量，最大劑量80mg，每天壹次。
本品可與氫氯噻嗪等噻嗪類利尿劑合用，與本品有協同降壓作用。因為替米沙坦直到療程開始後的4-8周才能發揮其最大療效，所以應考慮是否增加藥物劑量。
腎功能不全的患者
輕度或中度腎功能不全患者服用本品時無需調整劑量。
血液濾過不能消除替米沙坦。
肝功能不全的患者
對於輕度或中度肝功能異常的患者，本品的劑量不應超過每天40mg。
老年人
服用本品時無需調整劑量。
兒童和青少年
對於18以下的兒童和青少年，該產品的安全性數據尚未建立。
反作用
在安慰劑對照試驗中，替米沙坦的不良事件總發生率(465，438+0.4%)與安慰劑相似(43.9%)。不良事件的發生與劑量無相關性，與患者性別、年齡、種族無關。
下面列出的不良反應是在臨床試驗中用替米沙坦治療的5788名高血壓患者中積累的。
不良反應分為:
很常見(> 1/10)；普通(> 1/100，< 1/10)；稀有(> 1/1000，< 1/100)；稀有(> 1/10000，< 1/1000)；非常罕見(< 1/10000)
全身反應:
常見:背痛(如坐骨神經痛)、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀(如尿路感染包括膀胱炎)
罕見:視力異常，多汗。
中樞和周圍神經系統:常見:頭暈
胃腸系統:
常見:腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂。
罕見:口幹、脹氣。
肌肉骨骼系統:
常見:關節痛、腿痙攣或腿痛、肌痛。
罕見:腱鞘炎樣癥狀
神經系統:罕見:焦慮
呼吸系統:
常見:上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎。
皮膚和附件系統:
常見:濕疹等皮膚異常。
此外，自替米沙坦上市以來，個別病例報告了紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動過緩、心動過速、呼吸困難、嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、虛弱和工作效率降低。與其他血管緊張素ⅱ拮抗劑類似，血管性水腫、蕁麻疹等相關不良反應已有極少數病例報道。
實驗室發現:
與安慰劑相比，替米沙坦治療組偶爾發現血紅蛋白降低或尿酸升高。血清肌酸酐或肝酶的增加與安慰劑相似或低於安慰劑。
禁忌
◆對本品活性成分及任何賦形劑成分過敏者。
◆妊娠中晚期和哺乳。
◆膽道梗阻性疾病患者
◆肝功能嚴重異常的患者
◆嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率< 30ml/min)
需要註意的事項
肝功能不全
本品不應用於膽汁淤積、膽道梗阻性疾病或嚴重肝功能異常的患者，因為替米沙坦大部分通過膽汁排泄，在這些患者中本品的清除率可能降低。輕度至中度肝功能異常的患者應慎用本品。
腎血管性高血壓
對於雙側腎動脈狹窄或單側腎動脈狹窄的病例，使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物會增加嚴重低血壓和腎功能不全的風險。
腎功能不全和腎移植患者
本品不應用於嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率< 30 ml/min，見禁忌癥)。對於腎功能不全患者，在使用本品期間，應定期檢測血清鉀水平和血清肌酐值。目前尚無短期內近期接受腎移植的患者使用本品的信息。
低血容量患者
對於強利尿劑治療、限鹽飲食、惡心或嘔吐引起的低血容量或低血鈉水平患者，服用本品，尤其是首次服用後，可能導致癥狀性低血壓。因此，在使用本產品之前，應首先校正血鈉和血容量水平。
與腎素-血管緊張素-醛固酮系統刺激有關的其他病癥
對於血管張力和腎功能主要依賴於腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者(如患有嚴重充血性心力衰竭或包括腎動脈狹窄在內的潛在腎臟疾病的患者)，使用可影響該系統的藥物可能會引起急性低血壓、高雄激素血癥、少尿或罕見的急性腎衰竭。
原始醛固酮增多癥
抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的抗高血壓藥物通常對原發性醛固酮增多癥患者無效。因此，不建議此類患者使用本品。
主動脈或二尖瓣狹窄、梗阻性肥厚型心肌病
與其他血管擴張劑壹樣，患有主動脈或二尖瓣狹窄和梗阻性肥厚型心肌病的患者應特別註意本品。
電解質失衡:高鉀血癥
使用可能影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物可能會導致高鉀血癥，尤其是腎功能不全和/或心力衰竭以及糖尿病患者。然而，對於有此風險的患者，在服用本品期間應密切監測血鉀水平。
根據使用影響腎素-血管緊張素系統的其他藥物的經驗，本品與保鉀利尿劑、鉀離子補充劑、含鉀鹽替代物或其他可升高血鉀水平的藥物(如肝素)合用可導致血鉀水平升高，因此與本品合用應謹慎(見藥物相互作用)。
其他的
與血管緊張素轉換酶抑制劑類似，本品和其他血管緊張素拮抗劑在黑人中的降壓作用低於其他種族，這可能與黑人高血壓人群低腎素狀態的高優勢有關。
和其他降壓藥壹樣，對於缺血性心臟病或缺血性心血管疾病患者來說，過度低血壓會引起心肌梗死或中風。
對駕駛和操作機器的影響
尚未研究該產品對駕駛和操作機器的影響。但是，在駕駛或操作機器時，必須註意降壓治療有時會引起頭暈和嗜睡。
孕婦和哺乳期婦女用藥
懷孕期間使用
沒有足夠的數據表明該產品是否可以用於孕婦。動物實驗顯示無致畸作用，但顯示胚胎毒性。因此，妊娠前三個月慎用替米沙坦。計劃懷孕前應采取適當的替代療法。
妊娠中晚期，直接作用於腎素-血管緊張素系統的藥物可引起胎兒損傷甚至死亡，因此妊娠中晚期禁用替米沙坦。壹旦確診懷孕，盡快停用本產品。
哺乳期使用
因為不知道本品是否通過母乳排泄，哺乳期禁用本品。
該實驗尚未針對兒童藥物進行，也沒有可靠的參考文獻。
這個實驗沒有進行過，也沒有可靠的參考文獻。
藥物相互作用
1，鋰劑
鋰劑與血管緊張素轉換酶抑制劑合用可引起血鋰水平的可逆性升高和毒性反應。也有壹些病例是由鋰和血管緊張素ⅱ受體拮抗劑合用引起的。因此，鋰與本品合用須謹慎。如果需要聯合用藥，應在聯合用藥期間監測血鋰水平。
2.有些藥物可影響血鉀水平或引起高鉀血癥(如ACE抑制劑、保鉀利尿劑、鉀離子補充劑、含鉀鹽替代物、環孢素A或肝素鈉等其他藥物)；如果本品需要與這些藥物聯合使用，建議監測血鉀水平。根據使用影響腎素-血管緊張素系統的其他藥物的經驗，本品與上述藥物合用時可提高血鉀水平(見註釋)。
3.藥代動力學實驗研究了本品與地高辛、華法林、氫氯噻嗪、格列本脲、布洛芬、撲熱息痛、氨氯地平和其他藥物之間的相互作用。可使地高辛的平均血藥濃度增加20%(部分病例為39%)，因此有必要對地高辛的血藥濃度進行監測。
4.本品可增強其他降壓藥的降壓作用。其他有臨床意義的相互作用尚未得到證實。
5.基於其藥理特性，下列藥物可增強包括替米沙坦在內的抗高血壓藥物的抗高血壓作用:巴氯芬和氨磷汀。此外，酒精、巴比妥類藥物、鎮靜安眠藥或抗抑郁藥可增強體位性低血壓的作用。
6.當與替米沙坦聯用時，辛伐他汀代謝物(辛伐他汀酸)的Cmax略有增加(1.34倍)，消除加快。
過量
沒有報告用藥過量的病例。替米沙坦過量最可能的表現是低血壓和心動過速；也會出現心動過緩。替米沙坦不能通過血液透析消除。如果用藥過量，應密切觀察患者，並給予對癥和支持治療。治療要根據服藥的時間和癥狀的嚴重程度。推薦的措施包括嘔吐和/或洗胃。活性炭可能對治療用藥過量有效。應密切監測血液電解質和肌酐。如果出現低血壓，患者應仰臥，並盡快加鹽擴容。
藥理學和毒理學
藥理作用
替米沙坦是壹種具有口服效應的特異性血管緊張素ⅱ受體(AT1)拮抗劑，它與血管緊張素ⅱ受體的AT1亞型(血管緊張素ⅱ的已知作用位點)具有高親和力結合。結合作用持久，但沒有部分激動作用。由於替米沙坦導致血管緊張素ⅱ水平升高，可能的受體過度刺激效應尚不清楚。替米沙坦能降低血醛固酮水平。替米沙坦不抑制人血漿腎素或阻斷離子通道。血管緊張素轉換酶(激酶II)也能降解緩激肽。因為替米沙坦不抑制血管緊張素轉換酶，所以不會有緩激肽作用增強引起的不良反應。替米沙坦對其他受體(包括AT2和其他特征較少的AT受體，其功能尚不明確)無親和力。
在人體內，80mg替米沙坦幾乎可以完全抑制血管緊張素ⅱ引起的血壓升高，抑制作用持續24小時，48小時仍可測得。
首劑替米沙坦後3小時內降壓作用逐漸明顯。在開始治療後4周可獲得最大的降壓效果，並可在長期治療中維持。
動態血壓試驗表明，服藥後降壓作用持續24小時以上，包括下次服藥前4小時。這壹結果在安慰劑對照的臨床實驗研究中得到證實:服用替米沙坦40mg和80mg後，谷峰比連續在80%以上。
SBP和基線SBP之間存在明顯的劑量-時間依賴關系。關於DBP的數據在這方面是不壹致的。
對於高血壓患者，替米沙坦可以降低收縮壓和舒張壓，而不影響心率。替米沙坦的抗高血壓作用與其他典型抗高血壓藥物相當。(臨床實驗研究將替米沙坦與氨氯地平、阿替洛爾、依那普利、氫氯噻嗪、氯沙坦和賴諾普利進行了比較。)
如果替米沙坦治療突然中斷，幾天後血壓會逐漸恢復到治療前水平，不會出現反跳性高血壓。
在直接比較兩種降壓藥的臨床實驗研究中，替米沙坦治療組幹咳發生率明顯低於血管緊張素轉換酶抑制治療組。
目前還不知道替米沙坦在改善死亡率和心血管疾病患病率方面的作用。
毒理學研究
臨床前安全性研究中使用的劑量與臨床治療劑量相當，可引起血壓正常動物的紅細胞指數(紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積)降低，腎臟血流動力學改變(血尿素氮、肌酐升高)，血鉀升高。狗可見腎小管擴張和萎縮。大鼠和狗也可以看到胃腸粘膜損傷(糜爛、潰瘍或炎癥)。根據臨床前研究，這些不良藥理學反應是由血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II拮抗劑引起的，可以通過口服鹽補充劑來預防。
血漿腎素活性的增加和腎小球近端細胞的肥大/增殖可見於上述兩個屬。這些變化也是血管緊張素轉換酶抑制劑和其他血管緊張素ⅱ拮抗劑的反應，沒有臨床特異性。
動物實驗表明，替米沙坦對胎兒的產後發育有壹些潛在的不良影響，包括體重減輕、睜眼延遲和死亡率增加。
體外實驗未發現致突變性及相關致突變活性，小鼠和大鼠實驗未發現致癌性。
藥物動力學
吸收:
替米沙坦口服後吸收迅速，平均絕對生物利用度約為50%。當替米沙坦與食物壹起攝入時，藥物-時間曲線下面積(AUC0-∞)減少了6%(40mg劑量)至19%(160mg劑量)。空腹或節食服用替米沙坦3小時後，血漿濃度相似。AUC輕微下降不會引起療效下降。
劑量和血漿水平之間沒有線性關系。劑量超過40mg時，Cmax和AUC略有不成比例的增加。
不同性別有不同的血漿濃度。與男性相比，女性的Cmax和AUC分別高出近2-3倍。
分發:
替米沙坦主要與血漿蛋白(> 99.5%)結合，主要是白蛋白和α-1酸性糖蛋白。平均穩態表觀分布容積約為500升
新陳代謝:
替米沙坦通過將母體化合物與葡糖苷酸結合來代謝。該組合產品沒有藥理活性。
消除:
替米沙坦按二次方藥代動力學消除，最終消除半衰期大於20小時。最大血藥濃度(Cmax)不隨劑量增加而成比例增加，藥時曲線下面積(AUC)不隨劑量增加而成比例增加。當以推薦劑量服用時，沒有臨床相關的替米沙坦蓄積效應。女性血漿濃度高於男性，但對療效無影響。
口服(或靜脈註射)替米沙坦幾乎完全隨糞便排出，主要以未改變的化合物形式存在。累積尿排泄量小於劑量的2%。總血漿清除率(CLtot)(約1000ml/min)高於肝血流量(約1500ml/min)。
老年人
替米沙坦的藥代動力學在老年人和年輕人之間沒有差異。
腎功能不全的患者
接受透析的腎功能不全患者的血漿濃度較低。替米沙坦與腎功能不全患者的血漿蛋白高度結合，不能通過透析除去。腎功能不全患者的替米沙坦半衰期保持不變。
肝功能不全的患者
藥代動力學研究表明，肝功能不全患者的絕對生物利用度增加約100%。肝功能不全患者的清除半衰期不變。