壹、緩釋、控釋藥物制劑發展方向
國外對緩控釋制劑提出了新的發展方向，即從延長藥物作用時間、方便用藥、平穩血藥濃度、減小毒副作用為目標進而以提高病人在疾病狀態下的藥效為目標。例如硝苯地平滲透片、鹽酸地爾硫唑緩釋膠囊兩種口服制劑都因為利用先進的緩控釋技術達到更理想的藥效學性質。這壹目標，在開發壹個新的緩控釋制劑時應考慮的問題包括：
1、該制劑能否提高治療值?即該制劑能否達到治療需要的釋藥速度（並非恒釋就好）、釋藥時間（並非延長釋放時間就好）及釋藥部位或靶位? 2、制劑如何達到以上要求? 即對上述釋藥牲是否經過優化選擇? 是否經藥效學和藥理學實驗取得了藥動學與藥效學的相關，特別是在疾病狀態下的相關? 3、該制劑選擇的劑型和技術是否對以上特征最適合? 是否包括了對藥物經濟學、方便用藥和制定劑量方案等方面的綜合考慮。
根據這壹目標取得的重要進展是根據疾病治療時辰藥理學發展的定時脈沖緩釋系統。例如設計的24小時給藥1次的美托洛爾遲釋脈沖制劑在晚間10時服藥，6小時後開始緩釋藥物，在上午8時至12時有最大血藥濃度，然後維持有效血藥濃度至第二次服藥。這對於清晨發作頻率最高的偏頭痛的治療無疑優於壹般的緩釋制劑。鹽酸維拉帕米滲透泵片也采用了類似的設計思路，還有研究采用計算機程序控制藥物的定時釋放。但就目前國內外大多數緩釋及新社會釋制劑的性質而言，還遠不能達到該目標。大量的開發研究工作還未涉及和解決上述問題，尤其對後兩個問題還未引起足夠重視。緩釋及控釋制劑的發展對研究開發的深度提出了很高要求，增加了開發難度，在壹定程度上增加了開發成本，延長了開發周期，但高質量的產品也必然取得更大社會效益和經濟效益。象硝苯地平滲透泵片和鹽酸地爾硫唑緩釋膠囊是當前新型藥物輿系統銷售量名列前茅的四個品種中的兩個。
二、口服緩釋及控釋藥物的選擇
隨著對事物認識的深入和制劑技術的進步，近年來對口服緩釋及控釋制劑藥物的選擇已經突破了過去的壹些原則。1、首過作用強的藥物中已有不少被研制成緩釋及控釋制劑，如普萘洛爾、美托洛爾等，其中壹些品種已為藥典收載。過去認為這些藥物在胃腸道緩慢釋放及吸收能使之在肝臟的代謝增加，但有關這些緩釋、控釋制劑相對生物利用度存在問題的研究報道不多。2、半衰基長的藥物如卡馬西平、非洛地平等均有緩釋制劑，其主要目的是為了減輕副作用，未見蓄積作用的報道。半衰期很短的藥物在研制成緩釋片或膠囊時常因劑量過磊而造成服用不便，而緩釋顆粒劑、緩釋幹混懸劑等劑型可以解決這壹問題。硝酸甘油半衰期極短，通過開發成口腔粘貼片達到了緩釋目的。由於口腔粘膜皮質層比較疏松，藥物尤其是大分子有圈套的滲透性，因此，口腔粘膜給藥正成為壹些多肽和蛋白質藥物制劑的重要發展方向之壹。3、按治療學觀點，長時間、小劑量的抗生素治療容易產生細菌耐藥性，因此不主張將此類藥物制備成緩釋制劑。目前國內已批準了硫酸慶大黴素緩釋片用於治療因幽六桿菌引起的發炎，並在中國藥典2000年版收錄。頭孢氨芐腸溶緩釋膠囊、頭孢拉定緩釋片等已經上市。這類緩釋制劑的設計與治療學的觀點的沖突，維持長時間有效抑茵濃度是否容易產生耐受性以及不同抗生素耐受性產生的機理值得進壹步研究。4、壹些成癮性藥物制成緩釋制劑以適應特殊醫療應用。為減少病人的痙，方便用藥，嗎啡、可待因、那可汀等麻醉藥物已開發成緩釋制劑。
三、緩釋時間與胃腸吸收部位的關系
為了達到方便用藥加強患者順應性，發展1天1次給藥的緩釋及控釋品種是今後的重要趨勢。如硫氮卓酮、茶堿、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、偽麻黃堿、硝酸異山梨酯、撲爾敏、萘普生、曲馬多、雙氯芬酸鈉等均有24小時給藥1次的產品或專利。藥物制劑在胃腸道平均駐留時間壹般為8－12小時，在結腸的停留時間可長達30小時。據認為多劑量單位的微丸、微囊、微球釋藥均勻，安全性高，方便復印方制劑的生產，因為容易被胃腸粘膜皺壁滯留而延長駐留時間至16小時左右而有利於吸收，作為24小時1次的給藥方式是壹種比較好的制劑劑型。國內自主開發的微粒緩釋制劑品種還不多，24小時給藥1次的品種更少，雖然其技術和設備比片劑有更高的要求，但目前國內外生產微丸或微粒制劑的設備及技術很多，采用包衣鍋、沸騰床、擠出-滾園離心造粒等均可生產。微粒制劑也是多肽和蛋白質藥物口服給藥系統的發展方向，值得進壹步發展。
胃腸道制劑的駐留時間與胃腸蠕動節律有關，也因飲食而異。但胃、十二指腸、小腸及大腸等部位對藥物的吸收能力差異很大，在大腸以下的吸收程度很差。雖然可能有較長的駐留時間，但不同時間內未必有相同有效的吸收。所以開發緩釋制劑特別是1天1次的結釋品種有必要充分研究在各腸段的滲透特性，利用和增加藥物在大腸、回腸及結腸段的吸收或增加在胃內的釋放時間以增加在小腸段的吸收。為了達到該目的發展大量方法、材料和技術，例如在胃內滯留、結腸釋藥、脈沖釋藥等給藥方式中，加入促吸劑，利用比重較小或較大的粘性、溶脹性輔料作為胃內滯留藥物的載體、采用PH敏感材料、電解質敏感材料、腸道酶降解材料、定量溶脹、崩解材料等達到結腸釋藥或脈沖釋入等。但很多這些方面的研究還未達到實際應用階段，目前壹些1天1次的緩釋、控釋品種系以保證1天藥物劑量和緩慢釋放及消除為主要手段。劑量小、半衰期長、溶解度適宜且在全腸道吸收好的藥物比較容易取得24小時緩釋效果和相對平穩的血藥濃度。FDA最近還批準了壹個周效的口服緩釋膠囊PROZAC用於抑郁癥的治療。
四、方便用藥是開發緩控釋制劑的重要目的之壹
如美國藥典對緩控釋制劑所定義的那樣，緩控釋制劑具有普通制劑不能提供的、可以提高病人用藥順應性的特點，如減少用藥次數。液體口服緩釋及控釋制劑除具有該優點外，還能方便兒童、老人和吞咽困難病人的用藥，改善不良口味。方便用藥並不意味這類制劑是簡單的劑型或工藝更換，而事實上通常都包含有新穎的設計思想和具有創新或革新的生產工藝。液體類的緩控釋制劑中已有大量專利。以離子交換樹脂為基礎的美沙芬緩釋糖漿已有產品銷售，其它產品及正在開發的產品有苯丙醇胺、雙氯芬酸鈉、可待因、那可汀、撲爾敏、偽麻黃堿、鹽酸曲馬多等。Pennekinetic公司計劃研究的類似品種達100多個，已有15個左右進行了開發。在采用離子交換樹脂作為緩釋藥物載體時需要結合浸漬及包衣控釋技術，在不含離子的水性液體中可維持長時間的穩定而不泄漏出藥物。壹些緩釋微粒或微囊也可直接制備成混懸劑，如瑞莫必利微囊混懸劑和布洛芬、茶堿等藥物的包衣微粒糖漿劑，用作分散介質的是藥物的飽和水溶液，阻止了藥物從微粒中擴散到水相。該類制劑含有壹部分速釋劑量，較適合於難溶性藥物。其它的壹些工藝或技術實際均為服用前臨時調配的產品，如采用多層包衣或利用吸附技術制備的微粒，各種方法制備的微囊、微球，緩釋乳劑及凝膠制劑等。
據統計，醫生給病人處方的藥物種類越多，病人服藥的順應性就越差，漏藥率越高，治療效果差，治療時間長，實際上的醫療支出越大。許多復方制劑受患者歡迎並非是藥物有協同作用或療效更好，主要是因為用藥方便，減少了漏藥率。從提高病人用藥順應性，提高效果，減少花費等立場出發，應大力發展臨床上習用的復方制劑。在危、重、急疾病的治療中強調用藥個體化代表了事物特性的壹面，而對於許多長期、慢性疾病和壹般性疾病，采用非處方藥物、常規藥物以及復方藥物進行治療代表了事物***性的壹面。兩方面均不可忽視。在歐美日等先進國家，不僅有大量的普通復方制劑上市，也發展了不少復方緩釋及控釋制劑，如復方左旋多巴和復方卡比多巴緩釋片，復方偽麻黃堿緩釋片（含撲熱息痛），復方硝苯地平緩釋膠囊（含氨酰洛爾或美多洛爾），復方尼索地平緩釋片和復方雙嘧噠莫（含阿司匹林）緩釋膠囊等。正在研究的還有復方沙丁胺醇滲透泵片（含特布它林），復方普萘洛爾（含氫氯噻嗪），復方非洛地平緩釋膠囊（含氨酰洛爾或伊那普利）、復方特非那丁（含偽麻黃堿）、復方氯雷他定（含偽麻黃堿）、復方維拉帕米（含特拉多普利）、復方茶堿（含沙丁胺醇）等緩釋品種。大多數制劑僅對壹種藥物進行控釋，如硝苯地平、非洛地平、沙丁胺醇等，而另藥物系以速釋組分存在於制劑中。速釋部分藥物壹般有較長的半衰期或僅需1天1次給藥。
五、緩釋及控釋制劑開發中的藥物經濟學與創新
毫無疑問，緩釋制劑的開發有很強的經濟利益方面的考慮，如延長藥物釋制劑型的第二位選擇，填充物壹般是緩釋骨架顆粒或緩釋微丸。生產方便、產率高的擠出—離心制丸新技術得到推廣，在壹定程度上取代了懸浮法制丸包衣工藝。另外，填充小片的緩釋膠囊和填充微丸和小片的緩釋膠囊也有上市。在緩釋片制劑中，水凝膠骨架技術和不溶性聚合物包衣技術較為常用，因為在工藝流程和設備方面與普通片的生產沒有太多區別。多層緩釋片或包心緩釋片面性也比較容易實現工業化生產，尤其適合於復方制劑。滲透泵片對生產技術條件要求相對較高，其中包含新設備的應用，生產效率相對較低，另外由於專利限制，目前只有少數品種。但作為壹種創新技術打破了骨架技術和包衣技術專利的限制，利用了完全不同的釋藥機理指導新制劑的開發，較容易取得恒速釋放。與骨架片或膜包衣片相比雖然成本相對提高，但也有其獨特的競爭優勢。離子交換樹脂控釋、高分子混熔擠出成型也存在類似的情況，在工藝持、機械設備、釋藥機理等方面的均有創新，成本會有所增加，但隨著高技術平臺的建立，長期效益必然增加。緩控釋制劑的創新包括兩個方面，即藥物緩釋及控釋制劑的首次開發，另壹方面是同種藥物有多種不同的緩釋、控釋劑型或采用不同的創新工藝技術，或者具有不同的釋放特點及治療特點等的二次開發，在美國FDA批準的緩釋和新社會釋品種中二者都是比較普遍的現象，尤其是後壹種創新，是壹種鼓勵在專利過期後創新的機制。我國具有自主知識產權的創新緩釋和控釋制劑很少，原因是，開發者從眼前的經濟效益考慮較多，熱心於仿制以求達到短平快目標，嚴重阻礙了在劑型、工藝、釋放機理等方面的創新，開發全新的緩釋及控釋制劑相對較高的投入、時間消費和技術難度使研發者卻步。動物藥物代謝動力學可能只是這類開發的壹項要求，要達到理想的體內緩釋效果，還可能需要大量的胃腸道滲透性研究、藥動學及藥效學相關性研究以確定合理的設計基礎。