壹、趨勢判斷和需求分析
國內外現狀、水平和發展趨勢(包括知識產權和技術標準)；經濟建設和社會發展的需要；科學技術的價值、特征和創新。
膀胱癌是危害人類健康的主要疾病。據統計，其發病率居世界第八位，其男性標準發病率為9.9/65438+萬。女性中，標準發病率為2.3/65438+萬，占第25位。死亡率男性為4.2/65438+萬，占整體腫瘤死亡率的第9位，女性為1.1/65438+萬，占第16位。在我國，膀胱癌也是泌尿外科最常見的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的3.2%。1995年，北京膀胱癌發病率約為7/65438+萬，上海為8.6/65438+萬[1]，未來發病率仍在上升。膀胱癌作為危害人類健康的常見惡性腫瘤，其發病機制和治療的研究壹直是臨床基礎研究的重點之壹。
目前膀胱癌的治療仍以手術切除為主，輔以膀胱灌註化療、免疫治療、全身化療、放療和生物治療，但這些治療方法的效果並不理想，主要是治療後容易復發，復發率高達80%。其中，約16%-25%的復發腫瘤惡性程度增加，10%發展為浸潤性或轉移性癌癥。因此，
在這些膀胱癌的輔助治療方法中，無論是化療還是免疫治療，其主要機制都是通過直接殺死腫瘤細胞、阻斷腫瘤細胞分裂或誘導細胞雕亡來抑制腫瘤生長。作為實體瘤生長，腫瘤細胞的增殖當然重要，新生血管的形成對腫瘤的生長、復發和轉移也起著非常重要的作用。正常情況下，在血管生長因子和抑制因子的網絡相互作用下，人體內的血管系統處於平衡狀態；在病理條件下，尤其是發生惡性腫瘤時，這種平衡向血管生成發展。當腫瘤長到2mm以上，就會形成新的血管。如果沒有新生血管，腫瘤生長會受到明顯抑制甚至停止[2，3]。抗血管生成治療是壹種不同於目前常規治療的新型腫瘤治療策略，具有高效、低毒、不易耐藥的特點[4]。血管生長因子和血管生長抑制劑在腫瘤中的作用以及通過抗血管生成治療腫瘤已成為腫瘤研究的熱點。最近發現，色素上皮衍生因子(PEDF)是壹種能抑制腫瘤的細胞因子。這種細胞因子是Tombran-Tink在實驗中發現的，由人視網膜色素上皮細胞分泌。
蛋白質，分子量為50 KD[5]，屬於serpin卵清蛋白/PAT-2亞類，其基因全長為16 kb，位於染色體17p 13.1-PTER[6]。
許多研究表明，PEDF是壹種天然高效的血管生成抑制劑[7]，它可以通過誘導腫瘤細胞分化來抑制腫瘤生長。Tombran-Tink等將PEDF基因定位於染色體17p13.1，腫瘤的發生與該區域密切相關，提示該基因可能是腫瘤抑制基因或腫瘤相關基因[5]。當用編碼PEDF的腺病毒轉染腫瘤細胞時，在血管內皮生長因子(VEGF)的存在下，PEDF明顯地阻止了血管內皮細胞的形成和遷移。對CNV/AMD患者的體外實驗也發現，當PEDF大大降低時，內皮細胞明顯遷移。然而，對照組含有正常水平的PEDF抑制了內皮細胞的遷移[6]。Crawford等人發現PEDF是神經母細胞瘤中主要的抗血管生成抑制劑[7]。PEDF作為血管內皮生長因子的拮抗劑，在肝癌患者的血管增殖和腫瘤發展中起抑制作用。裸鼠和小鼠肺癌模型的體內實驗也證明了PEDF對腫瘤的抑制作用。其機制是PEDF可以降低腫瘤微血管的密度，因此可以用於抑制腫瘤新生血管的形成，從而抑制腫瘤的生長，在腫瘤的治療前景上非常樂觀[8]。
我們近期對PEDF在膀胱癌中表達的初步研究發現，PEDF在膀胱癌組織中的表達明顯低於正常膀胱組織，PEDF的表達與膀胱癌的惡性程度和癌組織中的微血管密度呈負相關，提示PEDF在膀胱癌的發生發展中起壹定作用。PEDF的正常表達可能抑制膀胱癌細胞的生長和增殖，PEDF可能成為膀胱癌生物治療的有效新方法。目前，國內外還沒有關於這方面研究的報道。因此，我們設想擴大樣本量，利用分子生物學技術檢測PEDF在膀胱癌組織和非癌膀胱組織中的表達水平，進壹步研究PEDF在膀胱癌中的表達，結合臨床資料分析PEDF表達與膀胱癌分期、分級、轉移和預後的關系；通過研究PEDF和血管內皮生長因子的表達與PEDF和血小板反應蛋白-1在膀胱癌中表達的相關性，探討PEDF表達與腫瘤血管生成的相關性及其可能的機制。通過研究PEDF表達與金屬蛋白酶-9(MMP-9)的相關性，探討PEDF表達與膀胱癌浸潤的相關性。通過研究PEDF的表達與腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1α(IL-1α)、血栓調節蛋白和白細胞介素8(IL-8)等已知對腫瘤生長有明確調節作用的細胞因子表達的相關性，探討PEDF在膀胱癌細胞上表達的可能機制，從而探討PEDF在膀胱癌中的作用。在此基礎上，用連接有PEDF編碼基因的腺病毒載體轉染膀胱癌細胞系，用PEDF蛋白治療裸鼠膀胱癌模型，進壹步探索PEDF表達對膀胱癌細胞生長的抑制作用和對膀胱癌的治療作用，為膀胱癌的生物治療探索有效的新方法。