薛福成小時候苦讀經典，卻被太平天國運動震驚了。為了報效國家，他決定放棄八股，學習實學。鹹豐八年(1858)，秀才。同年，薛福成去湖南拜見其父，這壹天正好是向雪去世的日子。薛和薛福成在湖南滯留了壹年多，處理父親身後的壹切。十年(1860)得知太平軍已經去了蘇聯和東方的常州，兩兄弟急忙趕回。沒想到全家人都出去避難了，幾經辛苦尋找，終於在蘇北寶應東鄉找到了家人。薛福成繼續研究管理世界的科學。
同治四年(1865)夏，兩江總督曾國藩北上鎮壓撚軍，沿途張貼人才名單。薛福成聞訊後，寫下八條對策，並寫了壹本關於曾侯的書，洋洋灑灑，前去拜謁曾國藩。曾國藩看完後拍手稱快，深深被薛福成改變科舉、切割綠營、向洋人學習的主張所吸引，即聘薛福成入幕之功。從那以後，他已經工作了七年。薛福成特別重視軍事、軍費、公務和民政。他不時就變法的弊端提出壹些政策，受到曾國藩的高度重視。保他做候補同知，直隸府知府。
十壹年(1872)二月，曾國藩病逝，薛福成前往蘇州書店。光緒元年(1875)，我去部裏自我介紹。途中看了新皇帝即位後向天下征求意見的聖旨。我激動得寫了壹萬多字，包括和平控制的六個策略和海防的十個秘密討論。主張努力改善外交，在所有國家出版國際公法和外國條約；主張在科舉考試中為精通洋務的人設立專科，讓優秀人才輩出；建議通過聘請外國人、派遣人員出國留學、定制裝甲艦艇等方式發展海軍。薛福成的書面陳述引起了朝廷的重視。很快，聲明中的意見被采納並付諸實施，薛福成壹手遮天，壹手遮天。丁寶楨、郭嵩燾等高官壹直打著保護薛福成駐外使節的旗號。直隸總督李鴻章也是被薛福成的才華所折服，接掌。
光緒元年(1875)下半年，薛福成進入李鴻章幕府處理文案，運籌帷幄。次年，薛福成在與英國談判麥加利案時，向李鴻章呈上了《與英國使節談判事宜》壹書，主張不應遷就對英國的無理要求，對英軍可能采取的軍事行動，應采取選擇防禦措施、組織應永、散布猜疑、以少勝多的方式應對。李鴻章非常賞識，命薛福成陪同參加與英國公使的談判，因其對洋務的貢獻而被推薦為知府。
五年(1879)“稅務總局赫德高興說了些話，稅務總局決定任命他為海防總局”。薛福成深感事態嚴重，當即立書《李伯論》，認為赫德不宜擔任海防總指揮。他這樣認為。“那麽中國的解約權就全在赫德手裏了。”他還向李鴻章提出壹個建議，說只有告訴赫德，如果他想當首席海防司，就必須放棄首席稅司的職位，親自去海邊練兵。這樣壹來，赫德就不會放棄首席稅務官的職位，這件事也就可以被遺忘了。李鴻章覺得很有道理，於是采納了薛福成的建議，上書丞相衙門。總理衙門按計劃行事，讓赫德控制中國海軍的企圖落空。同年，薛福成撰寫了反映其洋務思想的《養洋芻議》壹書，認為中國已經到了必須進行大改革、大洋務的地步。“如果世界變小了，治理世界的事業就會稍有改變；世界變大了，治理世界的規律也會發生很大的變化。”主張發展工商業，“奪洋利潤民”。並提出了反不平等條約、反日俄侵略和關稅改革的主張。薛福成將此書贈李鴻章，李鴻章大加贊賞，並分發給官員閱讀。
第七年(1881)，薛福成撰寫了《北洋海防海軍章程》，提出了未來北洋海軍的構想。後來，李鴻章按照他的設想建立了北洋水師。次年，朝鮮庭院之君李雲發動政變，薛福成向直隸總督張樹聲獻計，要求盡快出兵朝鮮逮捕亂黨首領。張樹聲采納了薛福成的建議，迅速平定了朝鮮叛亂，挫敗了日本人趁亂控制朝鮮的陰謀。薛福成晉升為四品道長。10年夏初(1884)，薛福成授浙江寧紹臺路。中法戰爭爆發，薛福成加強防禦，指揮軍民重創犯浙的法國軍艦，因功被授予特使稱號。十二年(1886)秋，薛福成將自己多年的文稿整理成《浙東防治》，次年初又編成《永安文編》四卷。
十四年(1888)秋，薛福成升任湖南按察使。當他在第二年早春訪問北京時，他被重新任命為駐英國、法國、意大利和比利時的公使。薛福成在擔任駐歐大使期間，訪問了歐洲多個國家，考察了歐洲的工業發展，詳細研究了歐洲的政治、軍事、教育、法律、金融等制度，眼界大開，思想也日漸改變。他認為西方比中國富強百倍，中國應堅持不懈地向西方學習，成立“矯正許多人的智慧，自以為可以聰明，自以為可以富裕”的私人公司，提出“求新法使其富強”、“選賢任能以制其器”等21條對養民最重要的新法。薛福成把他在歐洲四年的所見所聞所想都詳細記在日記裏，然後編成了《四國日記》。
在歐洲期間，薛福成還參與了許多具體的外交事務。十八年(1892)，與英國就滇緬邊界的劃定和通商條約問題進行了多次談判。由於薛福成援引國際公約，軟硬兼施，英國最終同意簽署《關於續簽滇緬邊界事務的商業條款》，中國收回了部分領土和權益。此外，薛福成依據國際公法，迫使英國政府同意中國在其境內設立領事。中國政府就這樣在南洋和緬甸設立了領事，保護當地華僑的權益。二十年(1894)，薛福成離職回國。5月28日抵達上海。因壹路辛苦勞累，染上流行病，於6月19日深夜病逝，享年56歲。
薛福成壹生著述甚多，有《永安文編》四卷、《續編》二卷、《外編》四卷、《永安海外文編》十四卷、《養外國芻議》、《四國日記》六卷、《續刻》、《永安筆記》、《舒舒安》二卷、《蜀安》。