起兵後，裴寂擔任長史及聞喜縣公，隨李淵攻至河東（今山西南部）。隋將屈突通堅守，久攻不下。裴寂主張先攻下屈突通再攻取長安；李世民則主張先取京師，再攻屈突通。李淵折衷兩人意見，除留兵圍攻河東外，又引大軍入關。這次戰役勝利後，裴寂升任大丞相府長史，進封魏國公。
公元617年，李淵攻克京師後，立煬帝之孫楊侑為恭帝。第二年，恭帝見形勢不妙，即表示願意讓位。李淵推辭不受。這進，裴寂親自出面，在眾將前勸李淵迅即登基，他說：“夏桀、商紂雖然都有自己的後代，但沒有象成湯、周武王這樣的賢臣輔佐國家，所以他們終於被滅，這是可以作為壹面鏡子借鑒的。請您毫不遲疑地登位稱帝，我們這些人都是受您的裁培才有今天的，您如果不當皇帝，我們就棄官而去。”李淵這才表示既然大家有這片心意，那我怎能再推辭呢！
倍受恩寵
李淵受禪稱帝，改國號為唐。他感激地對裴寂說：“我能當上皇帝，這是您出了大力啊！”於是任命裴寂為尚書右仆射。每天給裴寂下詔尚食奉禦膳；李淵坐朝時，每次必請裴寂同坐，散朝回宮時也常留裴寂臥於內室；對裴寂只稱他“裴監”，不直呼其名；裴寂所提建議，則“言無不從”。象裴寂這樣高厚的禮遇，在當朝大臣中沒有壹個能和他相比。
當時，任民部尚書，領陜東道行臺左仆射的劉文靜，也是隨李淵在太原起義的有功之臣，在唐統壹天下的多次戰鬥中，屢建功勛。劉文靜自以為功勞才幹在裴寂之上，但卻位居裴寂之下，意甚不平。每當建議之時，裴寂說是，劉文靜故意說非；裴寂說非，劉文靜又故意稱是。自此兩人間對立情緒愈深。劉文靜在家酣宴，出言怨望，曾拔刀擊說：“必當斬裴寂耳！”以後劉文靜被人誣告有反上之心。唐高祖李淵派裴寂等人審訊劉文靜。劉只承認有“觖望之心”，並無謀反之意，意思是說我只有企望高官厚祿的想法，並無反叛君王之心。但李淵素來對劉文靜沒有好印象，加之輕信讒言，便說：“文靜此言，反明白矣！”裴寂也乘機進言說：“文靜才略，實冠時人，性復粗險，忿不時難，醜言悖逆，其狀已彰。當今天下未定，外有勁敵，今若赦之，必貽後患。”他這些話正合李淵之意，於是，李淵下令殺劉文靜及其弟劉文起。劉文靜臨刑前，撫胸長嘆：“高鳥逝，良弓藏，故不虛也！”死時年五十二歲。這件冤案直到九年後（公元629年）即李世民繼位的第三年，才得到平反。
公元619年，劉武周派兵進犯太原，唐兵無法抵禦，連吃敗仗。李淵正在為此發愁時，裴寂自願請行，被任為晉州道行軍總管，並允許他便宜從事。裴寂領兵抵介休時，劉武周派部將宋金剛固守。裴寂所部在索度原駐紮，營中本來缺水，宋金剛又派人把山澗水路掘斷，裴寂只好移營就水；宋金剛乘機攔截，唐兵大敗，死散殆盡。裴寂倉惶逃回平陽，使晉州（今山西省臨汾市）以東城鎮全部丟失。宋金剛率部南下，逼近絳州，裴寂又壹次上表抗賊，李淵再次任命他去鎮撫河東。但由於裴寂性情素懦，又無禦敵之才，再次遭到失敗。當時他催督虞、秦州兩州人氏，在城內把積聚之物燒掉，更引起老百姓恐慌萬狀，敵兵未至，人們已亂成壹片。夏縣有個叫呂崇茂的人，殺了縣令，接應宋金剛攻打唐兵，因此裴寂又壹次遭到失敗。最後，終於被召回朝廷。李淵數念他說：“起兵之時，妳有輔佐之功，官爵也已顯極。這次妳去抵禦劉武周，所率兵力足以破敵，而妳敗到如此地步，不感到有愧於我嗎？”於是，李淵把裴寂發交禮部審訊，但不久又釋放了他。從此，李淵對裴寂的照顧、款待，反而比以前更好。每逢出巡時，把留守京師的重任都交付給裴寂。有人誣告他謀反，高祖反而派貴妃去慰問，“宴樂極歡，經宿而去”。李淵還特下詔賜裴寂可自行鑄造錢幣，又與裴寂聯姻，讓自己第六子趙王元景娶裴寂之女為妃。
武德六年（623年），裴寂升遷為尚書左仆射，賜宴於含章殿。李淵那天歡樂異常，裴寂忽然下跪頓首說：“臣初發太原，以有慈旨，清平之後，許以退耕。今四海又安，伏願賜臣骸骨。”李淵也淚下沾襟地說：“今猶未也，要相偕老耳。公為臺司，我為太上，逍遙壹代，豈不快哉！”不但不準裴寂告老還鄉，每天還派壹名尚書員外郎輪流去裴寂府第值守。
結逆僧 懲監奴 身受連累
唐太宗即位後，對裴寂仍然待以厚禮。貞觀二年（627年），唐太宗去南郊祭祀，命裴寂和長孫無忌同他***坐壹輛車。裴寂辭讓，太宗說：“妳有佐輔之勛，無忌也效力於我，能夠和我同車而乘，除了妳們二人還有誰呢？”從貞觀三年以後，裴寂的政治生涯開始發生變化。
先是有個名叫法雅的和尚，過去曾自由出入兩宮。以後他被禁止自由出入，十分怨恨，吐露了許多不滿之言。為此，朝廷將他拘捕法辦。審訊時，法雅供稱他的許多妖言，裴寂都知道。裴寂矢口否認，但法雅壹口咬定作證。後來，朝廷就罷掉裴寂的官職，削食邑之半，放歸本邑。裴寂不服，奔京師謁唐太宗。李世民說：“按妳的真才實學和功勞，不可能有今天這麽高的地位！只不過因為先王念妳對皇家有功，才使妳位居首輔。其實，我父親在位時，政治法律方面紕漏謬誤極多，地方官吏辦事松弛、施政紊亂，這方面妳也應該擔負責任啊！但我還是念當年我們之間的舊情，不對妳施以極刑，讓妳回歸故裏，妳還有什麽不滿意的呢？”裴寂回歸故裏蒲州不久，有個居住在汾陽的精神病患者，名叫信行，經常向裴寂家僮說：“妳們家裴公有天分，是帝王之相。”信行死後，裴寂的監奴恭命將信行的狂言告於裴寂。裴寂聽後驚恐萬分，又不敢將此事稟告朝廷，私下命令恭命將聽過信行狂言的家僮殺掉滅口。但恭命只把家僮藏匿起來。後來，恭命得罪於裴寂，就向京師告發了信行狂言之事。唐太宗大怒，對侍臣們說：“寂有死罪者四：位為三公而與妖人法雅親密，罪壹也；事發之後，乃負氣稱怒，稱國家有天下，是我所謀，罪二也；妖人言其有天分，匿而不奏，罪三也；陰行殺戳以滅口，罪四也。我殺之非無辭。議者多言流配，朕其從眾乎。”於是太宗決定把裴寂流放到靜州（今廣西支平）。
裴寂到靜州時，正值山羌族為亂，有人傳說山羌族為亂的目的是要劫裴寂為主。唐太宗聽此流言，自信地說：“我國家於裴寂有性命之恩，必不然矣！”不久，果然傳來了裴寂率家僮平息山羌族變亂的消息。唐太宗想到裴寂終究是開國元勛，有輔佐之功，又把他召回朝廷。但裴寂回朝廷不久就病故了，終年六十二歲。
《舊唐書》對裴寂的評價，很有意思，比較概括了他壹生的功過。全文如下：“裴寂歷任佐隋，官至為宮監，總子女玉帛之務，據倉廩兵甲之饒，喜博戲之利茍多，啟舉義之謀為首。謁嶽神以僥福，始彰不逞之心；留貴妃以經宿，終昧為臣之道。居第壹之位，乏在三之規。持高祖之舊恩，致文靜之極法。終歸四罪，尚保再生，幸也。”