在香港，他認識了瑞典Pasaic協會的牧師Hamburg theodore，受洗入教。韓去世後，他在倫敦擔任傳教士，研究天文學，關註西方文化。通過學習，洪仁玕的思想認識達到了壹個新的飛躍。他不再是過去那個只有農民意識的人，而是成為了壹個具有現代意識的知識分子。在他的頭腦中，逐漸形成了通過發展資本主義來改造中國的計劃，這就是他日後“資政新篇”的由來。鹹豐八年離港，鹹豐九年三月二十日(四月二十二日，1859)抵達天京。此時天京內訌後，早期的首領不是戰死，就是在內訌中慘遭屠戮，翼王石達開率兵逃亡。天王洪秀全疑有異姓，朝中無人。天王倚重洪仁玕，不出壹個月，就被重封，來“開朝以忠軍師助朝綱王”，命其為丞相。
洪仁玕很受天王器重，想有所作為。他根據自己對世界大勢和西方文明的認識，寫了《資政新篇》，呈獻給天王，主張接受西方文明，走西方強國富民之路。經天王批準，成為天國後期的政治綱領和珍貴經典。
在《資政新篇》中，洪仁玕將自己的政治主張分為“嘗試”和“用人”兩個方面。在“用人”方面，他提出了“用人探錯”和“禁朋黨”的弊端，主要是針對當時太平天國內鬥後，加強中央政府的領導。在“嘗試”方面，他提出了“師風、學法、懲法”三種方法，主張“自上而下”，杜絕腐敗，重在立法，以英、美、法等國為榜樣，要求學習西方國家的政治制度和科學技術，走富民強兵之路。此外，還列出了二十八項應該改革的事項，包括發展交通、辦理郵政、開采礦藏、興修水利、獎勵制造業、開辦銀行和保險、設置鄉官和士兵、設置新聞官、建立公共圖書館和稅務機關、禁止貪汙、發展文化、教育和衛生事業、獎勵慈善事業、禁止迷信、飲酒、抽黃賭毒、溺嬰、買賣人口和使用奴婢。他還主張與其他國家進行貿易，並允許外國牧師和技術人員在不幹涉內政的情況下在中國工作。他甚至提出:“壹萬人來韓，四個洋人打扮，狄榮是蠻子，壹切輕蔑之言不必說。蓋‘光汙染’二字，是爭勝的事，不是經濟現實，也是災難。”可以說是當時(不僅太平天國，整個中國)最開明、最務實的思想家、政治家之壹。在大部分條文下，洪秀全指示“此策也是對的”，並下令“刻文頒布”。但由於當時社會條件不成熟，敵我戰爭狀態，無法付諸實施，只給後人留下了壹本珍貴的書。洪仁玕還撰寫了《頒布新政聒噪諭》、《克敵誘惑論》、《軍事要求四原則》等壹系列文章，作為《王幹紅報制度》出版。
洪仁玕在進入天京之前，從未接觸過軍事，但身為國王和中國忠誠軍事家的重任，使他成為太平天國後期的主要軍事策劃者。當他到達天津時，長江上遊的軍事形勢緊張。湘軍統帥曾國藩、胡林翼在安慶，江南大營在清欽差、淳和副軍務張的指揮下，長墻深城圍困天京。形勢岌岌可危。洪仁玕認為，在這種形勢下，“我們必須包圍湖底和杭州，他們會回來救湖底和杭州。他們壹旦撤兵，走遠了，就會回來自救，得到捷報。”忠君李秀成用此計，與堂弟、左軍統帥李世賢攻下杭州、湖州，果然江南大營分兵救援，將軍破江南大營，設下天京之圍。
閏三月二十壹日，洪仁玕提議東進，攻占長江下遊的蘇州、常州，再向李西征。兩軍從長江南北兩側進軍，奪取湖北，穩定大局。4、5月，太平軍占領蘇、常。8月，西征開始，初期進展順利。但由於主帥陳玉成、李秀成決心不夠，打到武漢外圍後自動撤退，西征失敗。10月，洪仁玕在香港的老朋友、第壹位從美國大學畢業的中國留學生到南京看望洪，提出聘請各部行政顧問、創辦銀行、創辦實業學校、陸軍和海軍學校、建立壹支好的軍隊等許多建議。洪仁玕同意了，但表示要和統壹海外軍隊的人達成協議後才能實施。容閎失望地離開了。
洪仁玕在修訂天朝歷法、改革科舉制度、處理外交事務等方面也做出了重要貢獻。
鹹豐十壹年(1861)壹月，洪仁玕率軍從南京出圖說解安慶之圍。四月，在安徽與清軍多次交戰，均被擊敗，退守桐城。他回到南京，因安慶失陷被革職，不久又復職。同治元年(1862)上半年，洪秀全因某事對洪仁玕不滿，令其將外事交由林處理。此時洪的勢力已不如從前。五月，率軍援安徽寧國府(今宣城縣)，屢敗，寧國失陷。同治二年，洪仁玕受洪秀全之命，輔佐幼王洪天貴。年底，他奉命出南京催兵解南京之圍，但各地多軍未果。同治三年四月，洪仁玕集結數支駐軍，進駐安徽廣德縣。6月16日(19年7月)，南靖失陷，幼天王離開城南，鴻鷹進入廣德，隨幼天王前往湖州(今縣)阻擊王。年輕的國王仍然以洪仁玕為軍師。洪仁玕和黃提出放棄湖州，去江西接應王李士賢、康王等軍，去鄂西，接應助的德才軍，擾亂荊襄，取安。7月27日，洪仁玕、黃放棄湖州以西，7月28日到達廣德，轉戰浙江彰化縣。當王石和其他部隊已經南下時，消息就被切斷了。八月初五，黃在彰化病逝，軍心漸散。少年天王洪峰南下，於9月9日抵達江西石城縣。當晚被清軍Xi保田部追擊，全軍震驚四散。洪仁玕被捕，少年天王也於9月25日被捕。洪仁玕被捕後作了自述，表示要以取文天祥來效忠太平天國。
同治三年(1864)，天京七月十九日淪陷。忠君李秀成在沖出重圍保護幼王洪天貴福時被捕。少年天王南下，洪仁玕迎入廣德。此後，他和、王堵等年輕的王壹直流浪於安徽湖州、建昌、福州、寧國、彰化、浙江等地，壹路追擊清兵。10月25日，他和年輕的國王同時被俘。11月23日，洪仁玕在南昌病逝。