1927年獲得博士學位後回國。曾受蔣介石器重，歷任國民政府外交部秘書、湖北省稅務局局長、蔣介石侍從室秘書、重慶市市長、外交部政務次長、國民黨中央宣傳部部長、上海市市長等要職。
1938年10月，日軍攻占漢口，吳國楨全家逃往重慶。
1939年，吳國楨出任重慶市長。1942年，重慶大隧道慘案發生，吳國楨被免職。
1943年，吳國楨出任外交部政務次長，1945年出任中國國民黨中央宣傳部長。
蔣下野後，吳國楨隨蔣四處行動，作為他的幕僚，出謀劃策，並在1949年8月1日成立的中國國民黨總裁辦公室內任職，但吳國楨亦特別對臺灣政治有所動作，此亦種下了陳誠對吳不滿的遠因。
國民黨逃臺後，為了爭取美國的好感和支持，1949年12月，蔣介石任命吳國楨取代陳誠出任臺灣省政府主席兼保安司令。