553年，葡萄牙人開始在澳門生活。雖然葡萄牙人從1557尋求明朝在澳門的居留權，但明朝政府在此仍設有衙門，直屬於廣東省管轄。直到1887年，葡萄牙政府和清政府簽訂了有效期40年的《中葡會議公約草案》和《中葡和解通商條約》(1928年到期)，才通過外交文書的手續正式占領了澳門。
1622年，荷蘭人進攻葡萄牙從明朝租借的澳門，大敗。起初，葡萄牙人被限制住在澳門南部。1623年，葡萄牙政府任命馬塞洛為澳門首任總督。
澳門在歷史上因中西文化交流而聞名。明末清初西學東漸在該地區發揮了重要作用，壹度對世界經濟運行產生重大影響。
自澳門被葡萄牙占領以來，葡萄牙人在澳門壹直享有特權或特殊地位，令廣大居民不滿。從1849年8月29日沈之良刺殺阿瑪利奧總督開始，到1966年2月3日文革引發的“壹二·三”事件和氹仔學校事件，說明民眾對葡人在澳門的特權已深感不滿。
1974年4月25日，葡萄牙革命成功，實行非殖民化政策，承認澳門被葡萄牙非法占領，首次將澳門歸還中國。由於當時不具備適當的交接條件，時任總理的周恩來提議暫時維持澳門現狀。
10月3日，鄧小平首次公開提出用“壹國兩制”的方針解決歷史遺留的澳門問題。從65438年到0986年，中葡兩國政府就澳門問題開始了四輪談判。
1987年4月13日，兩國總理在北京簽署了《中華人民共和國和葡萄牙政府關於澳門問題的聯合聲明》及其兩個附件。
根據聯合聲明，澳門(包括澳門半島、氹仔島和六環)是中國的領土，中華人民共和國將於2月20日恢復對澳門行使主權。中國承諾對澳門實行壹國兩制，保證澳門人民享有“高度自治、澳人治澳”的權利。
1993 3月31日，中華人民共和國全國人民代表大會在北京通過了澳門特別行政區基本法。在1999之前是葡萄牙統治下的中國領土，澳門的主權屬於中國。