故事發生在上壹部作品《使命召喚4:現代戰爭》的劇情之後五年。此時的俄羅斯已經被極端分子控制，紮卡耶夫也被宣傳為新的俄羅斯英雄。與紮卡耶夫關系密切的恐怖分子馬克洛夫控制了俄羅斯激進恐怖組織，世界再次變得不穩定。為了應對嚴峻的國際形勢，英國空降特勤局、美國中央情報局、美國海豹突擊隊等部門聯合成立了“141特遣隊”(141特遣隊)，前作中的主角“肥皂”成為了141特遣隊的隊長。
美國軍事陰謀
在美軍劇情中，玩家可以控制三個人。壹個是約瑟夫·艾倫，壹個是詹姆斯·拉米雷斯，還有壹個是空間站的宇航員。
遊戲開始時，玩家控制著隸屬於美國第75突擊隊的約瑟夫阿倫，在阿富汗執行任務。後來因為表現出色，被謝潑德將軍招募加入141特別小組，被任命為潛伏在馬卡羅夫極端組織的美國中央情報局臥底。隨後，由馬卡羅夫組織，艾倫在紮卡耶夫國際機場實施恐怖襲擊，向平民開槍。但後來艾倫的身份暴露，從機場撤退時被馬卡羅夫殺死。馬卡羅夫以此為“口信”，把責任推給美國。果然，俄方在對機場事件進行調查後，認為此次恐怖襲擊與美國有關。之後，俄羅斯利用ACS模塊(見141特戰隊的劇情段落)癱瘓了美軍的衛星網絡，使其無法正常識別，在陸海空的控制下對美國發動了戰爭。此時，玩家開始控制第75遊騎兵團的列兵詹姆斯·拉米雷斯(James Ramirez)，並跟隨福利中士的領導在華盛頓附近抵抗俄軍精銳部隊。戰鬥中，美軍發現壹枚洲際彈道導彈向美國東海岸靠近。華盛頓導彈襲擊後，美軍司令部決定做最壞的打算。與此同時，拉米雷斯的隊伍遭到伏擊，陷入危機。此時視角轉向太空，玩家控制壹名在空間站執行任務的宇航員在太空中“觀看”壹枚洲際彈道導彈在高層大氣中爆炸(見141特別小組的劇情段落)，隨後空間站被洲際彈道導彈爆炸產生的沖擊波摧毀，宇航員不幸遇難。導彈爆炸後產生的強電磁脈沖(EMP)使美國東部所有電子儀器(包括俄羅斯的)癱瘓。拉米雷斯的軍隊得到了戲劇性的保存(此時激光瞄準鏡等電子產品因EMP攻擊無法使用)。雖然導彈沒有直接攻擊華盛頓市區，但美軍司令部真的以為華盛頓已經淪陷，準備對華盛頓發動毀滅性空襲。得知消息後，拉米雷斯的部隊趁俄軍車輛癱瘓之際奪回了白宮，並發射了信號彈，使美國空軍終止了空襲任務。至此，美軍故事結束。
141特戰劇情
在141的故事中，玩家可以控制加裏·“小強”·桑德森中士或船長約翰“肥皂”麥克塔維什。
141特戰隊的劇情開始於哈薩克斯坦天山。玩家控制的角色分別是加裏·“小強”·桑德森中士(以下簡稱蕭薔)和索普上尉，他們前往天山某俄軍機場，找回丟失的人造衛星ACS模塊(ACS是壹種攻擊識別系統)，防止機密落入敵人手中。然而，俄羅斯在141特別小組之前破解了該模塊，並在機場事件發生後，利用模塊中的相關信息癱瘓了美國的衛星，發動了針對美國的戰爭。141特戰隊判斷馬卡羅夫是這場戰爭的主謀，於是他們開始調查馬卡羅夫的蹤跡。141特別小組找到了壹個可能與馬卡洛夫有關系的軍火商，於是他們去了巴西，但沒有得到任何有價值的信息。在壹次人質解救任務後，謝潑德將軍讓索普等人去俄羅斯“古拉德”監獄解救壹名罪犯，說馬卡羅夫非常痛恨這名罪犯。激戰之後，原來罪犯是《使命召喚4:現代戰爭》的普萊斯隊長，已經蹲了好幾年監獄。索普歸還了普萊斯的槍(前作中殺死紮卡耶夫的手槍)。營救成功後，船廠將軍要求141特別小組繼續追查馬卡羅夫的下落，但普萊斯要求先用極端手段解決美俄之間的戰爭，從而斷絕了與船廠將軍的聯系，並帶領141特別小組劫持了壹艘俄羅斯核潛艇，向美國華盛頓高層發射了壹枚洲際彈道導彈。導彈爆炸後，俄軍被EMP攻擊癱瘓，美軍的形勢終於逆轉。隨後，在將軍的建議下，141特戰隊分成兩隊執行任務。壹隊由索普和普萊斯組成，另壹隊由幽靈和蕭薔組成，去調查馬卡洛夫的壹棟別墅。“蕭薔”壹行沒能找到馬卡羅夫，但他們截獲了非常重要的信息。然而，在撤離的時候，“幽靈”和“蕭薔”被前來迎接他們的謝潑德將軍殺死了，信息落入了將軍手中。之後，鏡頭轉向索普的部隊。普萊斯和索普等人在壹個阿富汗廢舊飛機回收中心遭到了壹般造船廠的襲擊，不過好在馬卡羅夫的部隊此時也在和壹般造船廠的部隊作戰。他們利用這壹混亂局面，在尼古拉的幫助下成功撤退。普萊斯和索普終於明白造船廠將軍是這場戰爭的幕後黑手，但此時造船廠將軍卻將普萊斯和索普列為世界頭號通緝犯，孤立無援。為了報復“幽靈”和“蕭薔”，他們還聯系了原來的敵人馬卡羅夫。此時，馬卡羅夫也對通用造船廠的行為感到非常不解，並且因為他們彼此有著相同的想法。經過壹系列激戰，謝潑德將軍被頭部重傷的“肥皂”飛刀殺死。隨後尼古拉乘坐“鳥”直升機去見普萊斯和索普，並說要帶他們去壹個“好地方”，141特別小組的故事到此結束。
關於真相
謝潑德將軍是五年前(也就是《使命召喚4:現代戰爭》的故事中)負責美軍線路作戰的總指揮官，是壹個極端的愛國者(類似於前作中的紮卡耶夫)。在那次原子彈事件中，他目睹了數萬士兵的突然死亡，美國的形象也受到了極大的影響。謝潑德將軍更不滿極端組織奪取俄羅斯控制權後美國政府的軟弱態度，以及原子彈事件後美國海外駐軍的尷尬處境。他決定利用馬卡羅夫發動壹場戰爭(即美俄之間的戰爭)，希望改變美國的腐朽現狀，重塑美國在俄羅斯夾擊下的世界霸主形象，然後想辦法鏟除馬卡羅夫。