當年2月，張士誠派呂鎮軍圍攻王小明最後的據點安豐(今安徽壽縣)。安豐糧盡，死，安豐急。朱元璋考慮到安豐是天險(今南京)，救安豐就是保應天，於是三月帶兵渡河救安豐。
三次戰爭，三次勝利，呂振戰敗逃跑。陳友諒(今江西九江)在江州戰敗後，伺機收復江西，利用朱元璋的主力挽救安豐和江南的空虛。四月，率主力，自稱六十萬。11日圍攻洪都(今江西南昌)。占領吉安、臨江、武威。洪都位於贛北平原，贛江下遊，從贛江向北經鄱陽湖與長江相連，軍事地位十分重要。為了進攻洪都，陳友諒專門建造了數百艘巨大的船只，這些船只都用紅漆裝飾。這艘船有幾英尺高，有三層，每層都有壹個從上到下相連的馬廄，下面壹層蓋著板房。槳有幾十個，槳用鐵皮包著。人住在上下兩層，聽不到對方說話。據說大的能載3000人，小的能載2000人。陳軍登陸後，猛攻洪都。朱元璋的軍隊的統帥朱文正，鄧禹，趙德勝元帥，薛憲和牛海龍元帥拒絕守衛城門。陳友諒軍全力攻城，趙德勝、牛海龍先後戰死。朱元璋的軍隊傷亡慘重，但城內軍民守住了洪都。洪都被圍困數月，與外界隔絕，消息閉塞。六月，朱溫派數千張子明家庭到朱元璋處救急。
朱元璋得到消息後，急令幽城徐達、廬州(今安徽合肥)謀士常遇春馳援李，並於七月初六，親自率領樞密院事馮、、俞通海接應，率船師二十萬救洪都。七月十七日，朱元璋率軍入湖口(今江西湖口)。為了把陳友諒困在鄱陽湖，以便與之決戰，朱元璋派大德領兵到荊江口(今安徽宿松南長江)。又過了壹個屯南胡嘴(今江西湖口以北)，陳友諒的歸途被切斷。同時派人將信州兵轉移到舞陽渡(今江西南昌東南)，防止陳軍逃跑，而朱元璋則親自率領船師從松門(今江西昌南)向鄱陽湖進發。
當時陳友諒已圍困洪都85天，但久攻不下，士氣低落。得知朱元璋大軍來援，於19日退出洪都之圍，向東面對鄱陽湖。10日，兩軍在康郎山(今江西鄱陽湖康山)水域相遇。陳君是“大船，騎上流，鋒甚銳”。朱元璋對將軍們說:“兩軍相爭，勇者勝。朋友在洪都附近很久了，但是壹聽說我們師到了，就撤退去打，那是必死無疑。妳要盡力把這個敵人切斷，就是今天。”將軍們接到命令後，都奮勇作戰。陳到巨船陣，對陣朱軍朱元璋對眾將說:“巨船首尾相連，不利進退，但可破。”(《續資治通鑒》卷217)於是，水軍被分成11隊(壹說20隊)，每隊裝備有大小火炮、火銃、火箭、火蒺藜、大小火槍、神箭、弩。並使各隊先開火火器，再在接近敵船時射弩，接近敵船時與矮兵戰鬥。
7月21日，雙方主力開始交戰。朱元璋當時派徐達、常遇春、廖永忠等帶兵前進。“聲動天地，箭鋒雨定，炮響雷動，浪起，百裏飛火照，水盡紅，焚溺之人動十二萬。”激戰中，徐達身先士卒，率部奮勇進攻，大敗陳友諒前軍，陣亡1.500人，繳獲巨艦1艘，軍力大振。幾天後，於同海乘風再次開火，擊潰陳友諒軍，燒毀陳友諒戰船二十余艘，陳軍被殺淹死。朱元璋的軍隊也傷亡慘重。這時徐達的船著火了，陳趁機強攻。幸好朱元璋及時派船支援，才被陳擊退。為了扭轉不利的局面，陳友諒軍中的老將張定邊率兵強攻朱元璋的指揮艦。指揮艦避過時，突然擱淺。陳乘機圍攻，兵奮力抵抗，陳無法靠近。在激烈的戰鬥中，朱軍指揮韓成、宋貴元帥和陳昭憲相繼被殺。情況緊急，常遇春開槍打死了張定邊，於同海和廖永忠乘獨木舟趕來營救。張定邊見朱軍來勢兇猛，便率軍返回，朱元璋才得以逃脫。廖永忠看見張定邊撤退，便率獨木舟追趕，張定邊又被箭射傷了。戰爭結束時，雙方都敲響了撤退的鐘聲。
朱元璋首戰勝利後，怕張士誠乘虛進攻後方，命徐達將軍應天，以防萬壹。
22日，朱元璋親自準備決戰。陳友諒率眾巨艦出戰，聯艇布陣，旌旗在地，狀如山嶽。朱太小，攻不下，連戰沮喪了三天。激戰中，右軍被迫撤退，朱元璋連殺10余名軍長，依然無法阻擋。這時候，郭興的部將告訴朱元璋，不是士兵不用死，而是船太小，裝不下陳軍的大船，所以建議用火攻。朱元璋采納了這個建議，下令七艘船裝上火藥，綁上稻草人，穿上盔甲，手持武器，由武士驅趕，去攻打陳軍，黃昏時，火船乘著東北風逼近他們的船，放火燒船，風很大。它壹頭紮進陳陣，燒了數百艘陳友諒的船。當時火光沖天，湖水通紅，陳死傷過半。、陳友諒的兄弟、陳和平章陳都被燒死。朱元璋乘勢而起，強攻大軍，殺了2000多人。朱軍也遭受了損失，五名將軍被殺。
23日拂曉，雙方再次相遇。陳步步緊逼，四面圍攻朱元璋的船。就在這千鈞壹發之際，秦冰將軍韓成戴上朱元璋的王冠，化裝成朱元璋，迷惑敵人。韓成換好衣服後，在陳面前投水自盡。陳友諒以為朱元璋死了，於是微微後退。朱元璋趁機轉移到另壹艘船上。剛轉移完，他的船就著火了，朱元璋又活了下來。
二十四日，陳先頭部隊戰船因機動困難，被包圍，全部被毀。朱軍於通海、廖永忠、張興祖、趙勇等將領乘坐六艘快船，闖入陳軍的船隊，在那裏與陳軍的巨艦會合作戰。這六條船猶如蛟龍，自由馳騁，縈繞在陳的大船上。朱軍見此情景，士氣大振，發起了猛烈的進攻。雙方從淩晨激戰到中午，陳軍終於疲憊不堪，向後撤退。被遺棄的武器遍布湖面。陳友諒試圖撤退到歇山(今江西湖口南大的壹座孤山)，但出口被朱軍攔住，只好收兵自衛。當晚，為了控制長江水道，朱元璋將部隊移至左立(今江西都昌西北)，陳友諒也移至諸暨(今江西幸子南)。
雙方僵持了三天，陳軍屢戰屢敗，形勢更是雪上加霜。陳軍左右將軍吳金見大勢已去，紛紛向朱元璋投降，陳軍士氣更加低落。朱元璋趁機發函陳友諒投降，陳友諒殺光俘虜泄憤。而朱元璋卻把俘虜全部釋放，並以死哀悼，以分化瓦解陳軍的士氣。朱元璋判斷陳友諒可能突圍，退入長江，但轉移到軍湖口，在長江南北兩岸設置柵欄，在江中放置火筏；他還派兵奪取周琦(治今湖北蘄春縣)，興國，控制長江上遊。經過壹個多月的激戰，陳軍的歸途被切斷，糧食匱乏，部隊饑寒交迫，疲憊不堪。陳友諒已智窮力竭，於是於8月26日率領100多艘船只，冒著生命危險突圍，試圖經南湖口入長江，返回武昌。陳到湖口，被圍住，乘勢用船、筏四面夾攻。陳趁亂逃走，被在荊江口截住。陳友諒被箭射死，軍隊大敗。第二天，平章陳蓉率領5萬多人投降。張秋定邊，李和陳友諒逃回武昌。朱元璋打贏了水戰。鄭錚二十四年(1364)二月，朱元璋攻占武昌(見武昌之戰)，陳立投降，朱元璋的勢力擴大到陳友諒所屬地區。
點評:這場戰役，是朱元璋與陳友諒在鄱陽湖水域爭奪中國南方的戰略決戰，在中國水戰史上占有重要地位。這場戰爭前後持續了37天，時間之長，規模之大，投入的兵力之多，支援的船只之多，戰鬥的激烈程度都是前所未有的。從雙方實力對比來看，陳軍號稱60萬，朱軍只有20萬；陳的戰船大多是新造的，又高又裝備精良。朱軍的戰船以收捕為主，多為小船，但機動靈活，進退自如。兩相比較，陳軍占優勢。然而，交戰的結果是朱軍以劣勢兵力擊敗了優勢兵力的陳軍。戰後，朱元璋在分析勝利原因時指出，“陳友諒雖兵多，但人同心，上下疑心，且(且不說)連年征戰，屢敗屢戰”，而我之所以勝利，是因為我“用兵之時，失力之時，兵同心，人勇之時，如鳥戰”。朱元璋勝利的另壹個原因是他部署得當，指揮正確。入湖口之初，朱元璋“派兵把守舞陽湖與鄱陽湖之間、長江與鄱陽湖之間的關隘，壹則切斷陳軍的歸途，二則限制陳軍的部署，使其不能充分發揮兵多船大的優勢。然後，集中兵力，陸續進攻陳軍。陳軍的戰船高大、穩定、兵員眾多，可以從制高點打擊朱軍。但它的致命弱點是機動性差，進退更是不利。朱軍的船小，機動性強，便於靈活攻擊陳軍，但有壹些弱點，如難以從後面攻擊，抗沖擊，難以正面滲透。針對這種情況，朱軍采取了揚長避短、長攻短的戰術。先以隊為單位多路進攻陳軍，充分發揮火器的作用，再以火攻敵。康郎山水域壹戰，陳軍數十艘大船被毀，首戰告捷；湖口壹戰，擊毀陳戰船數百艘，消滅陳大部。成為中國水戰史上的著名戰役，為其統壹江南、建立明朝奠定了基礎，因而具有重大的戰略意義。
陳友諒的失敗首先是戰略失誤造成的。原來朱元璋率領主力在北方救王小明，導致天空。這是壹個戰略錯誤。如果陳友諒帶著主力順流而下，直擊長空，朱元璋就會被夾在陳(遊良)和張(石城)之間，形勢就會發生有利於陳友諒的變化。但陳友諒並沒有這樣做，而是將攻擊的矛頭對準了小而強的洪都城，使得數十萬水陸大軍置於狹小的地域內，難以展開；而且他也沒有派兵鎮守江湖，也沒有理會後路。結果朱元璋被堵在鄱陽湖。另外，陳友諒剛愎自用，暴躁多疑，內部瓦解，士氣低落；指揮笨拙，戰術單壹，聯合船艇部署，機動困難等。，也是陳友諒失敗的原因。
朱元璋拿下戰略總根據地慶忌(後改名應天)後，勢力範圍擴大到蘇南、皖南、浙江部分地區，成長為壹股獨霸天下的強大力量。他真正的克星不是元軍，而是他的兩個鄰居——東邊的張士誠和西邊的陳友諒。先攻擊誰是壹個重大的戰略決策。當時朱元璋的手下普遍認為張士誠軟弱，主張先對付他。朱元璋不同意，告訴群臣，張士誠的特點是個頭小，陳友諒的特點是傲慢，個頭小，缺乏遠見，傲慢惹事。我若攻陳友諒，張士誠不救他，但我若攻張士誠，陳友諒必動員全國救他，我將兩線作戰。後來發生的事情證明了朱元璋的戰略眼光。