1933年初，日本侵略軍進逼長城壹線，張自忠為前線總指揮，率部與敵作戰40余日。3月，於喜峰口重創敵軍。1938年2月，奉第五戰區司令長官李宗仁命令，馳援蚌埠，取得“淝水大捷”。接著馳援臨沂，同四十軍龐炳勛部壹起參加了臺兒莊戰役。 同年8月，日軍進犯武漢，他奉命開赴漢川阻敵西進，於信陽、武勝關等地設防，並臨陣指揮，與日軍激戰7日，勝利完成了掩護任務。同年10月武漢失守後，他率部守衛在鄂西北襄樊壹帶。 1939年3月，與日軍戰於京山、鐘祥，殲敵6000余人。5月，在隨(縣) 棗(陽)戰役中，重創敵軍主力。在“冬季攻勢”中，奉命率部對襄河東岸敵軍發起攻擊，斃敵3000余人，取得了鄂北大捷，榮獲“寶鼎勛章”。
1940年5月1日， 日軍糾集10萬兵力，在100多輛坦克和70多架飛機的配合下，分三路進犯襄樊。當張自忠組織部隊準備迎敵之時，第五戰區指揮部命令張部向鐘祥敵後攻擊。張自忠不顧河西形勢嚴峻，毅然奉命親自率隊渡河與敵決戰，給敵人以極大威脅。15日，日軍集中兵力夾擊張自忠部隊。張自忠率部突出重圍。16日，退至南瓜店與敵拼殺。激戰自晨至午，張自忠負傷臥地，尚自浴血督戰，最後身中七彈，於下午4時壯烈殉國。 他是第二次世界大戰中50多個同盟國中殉職的職銜最高的將領，也是抗日戰爭期間為國捐軀的惟壹的國民黨上將級軍官。
張自忠將軍壯烈殉國， 舉國同悲。1940年5月28日，重慶國民政府為其舉行隆重葬禮， 遺體安葬於重慶北碚梅花山，並通電褒揚。8月15日，延安各界人士齊集中央大禮堂舉行隆重追悼大會。毛澤東、周恩來、朱德分別題寫挽詞。《新華日報》也特發悼詞。1982年，中華人民***和國民政部追認他為革命烈士。1989年，臨清市人民政府在大眾公園內修建張自忠故裏碑亭，原-長張愛萍題寫了“張自忠將軍故裏”的碑銘。