綜合報道
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豬心臟移植，離我們還有多遠？
極客公園 2022/06/07
摘要
3-5 年內，異種器官移植的臨床試驗即將到來。
我國已成為世界器官移植第二大國。據統計，我國每年約有 30 萬人在等待器官移植，但每年僅有 2 萬余人可以完成移植，這讓大量患者不得不在病魔的煎熬中等待。
讓豬為人類提供移植器官成為當下最有效的解決方案。
2022 年 1 月 7 日，馬裏蘭大學醫學院公布了世界首例活人成功植入基因編輯豬心臟的手術。57 歲的心臟病患者 David Bennett 在接受轉基因豬心臟移植手術後，恢復良好。但在手術 59 天後，他卻因病情惡化而去世。5 月 4 日，MIT Tethnology Review 曝出豬心臟內檢測出了豬巨細胞病毒，該線索或成為 David 死亡的直接原因。但豬心裏為什麽會出現巨細胞病毒？這是否會影響豬作為供體器官的未來？還未有定論。
豬器官移植人體，看起來依舊前途光明，而道路曲折。
中國的公司也在這個領域中不斷探索。中科奧格的創始人潘登科博士，因中國首例體細胞克隆豬和異種肝臟移植而兩次獲得國家科技進步二等獎。據了解，該公司在多基因修飾的人源化豬組織器官（肝臟、腎臟、胰島）移植到非人靈長類取得了壹系列重大進展。潘博士在之前的采訪中表示：「中科奧格的異種移植研究在未來三年內力爭進入到臨床實驗。」
潘登科博士做客 Founder Park by 極客公園「Rebuild」欄目 | 來源：Rebuild直播截圖
5 月 29 日，在極客公園 Rebuild 視頻直播中，潘登科博士向我們介紹了異種移植的行業發展現狀，分析了馬裏蘭大學的手術對於異種移植行業的影響，以及暢想了異種移植的未來發展。
異種器官移植為什麽選擇「豬」？
Founder Park：從專業的角度來看，如何解讀馬裏蘭大學的這次實驗？
潘登科 ：業內公認的劃時代的壹次手術，可以說是開創了異種器官移植的新時代。
這次實驗的豬心臟來自美國 Revivicor 公司，他們從 2002 年就開始做豬器官的培育了。負責實驗的兩位科學家，穆罕默德 · 莫希丁（Muhammad M. Mohiuddin) 教授，世界上最重要的動物器官移植專家之壹，巴特利 · 格裏菲斯（Bartley P. Griffith）著名移植外科醫生，開展心臟移植手術。從 2016 年就開始嘗試豬器官的移植，將豬的器官移植到狒狒身上，存活期都在 8 個月以上，可以說整個的免疫方案已經很成熟了，就等壹位合適的病人了。
這次的病人戴維·貝內特（David Bennett），是壹位 57 歲的心律失常的病人，十幾年前做過心臟瓣膜手術，身體狀況也不太好，在元旦前兩周就開始依靠 ECMO 機器了，壹直在排隊等待心臟。但是因為之前蹲過監獄，信譽不好，其實排隊的希望也很渺茫，再加上心律不齊，無法接受機械人工泵，病人沒有別的方法了，也就同意了這個方案。
法律方面，2020 年，美國食品藥品管理局（FDA）批準了首個可以同時用於人類食物消費和作為潛在療法來源的基因敲除豬上市。美國還有「同情使用」方案，當病人在現有的治療技術條件下沒有辦法的情況下，如果有壹種技術能夠治療病人讓病人受益，可以把治療的技術報給 FDA 申請批準。2021 年 12 月 31 日，病人瀕危之際 FDA 緊急授權同情使用的。
FDA 同意批準實驗同時，這次還使用了處於臨床二期的免疫抑制劑抗 CD40 抗體藥物，以防止異種移植的排斥反應。
在病人身體狀況這麽差的情況下，能夠活兩個月已經是個巨大的進步，並不是失敗。這是壹次真正的延續生命，向世人表明，異種器官進入人體已經是壹個確定性的信號了。
Founder Park：異種器官移植技術的發展是怎樣的？
潘登科 ：異種移植的概念其實早於人與人之間的器官移植，上個世紀 20 年代，當時不太敢動人與人之間，就想著把動物的器官移植給人類，不過後續的發展還是圍繞人與人之間的器官移植，但是人與人之間的技術成熟後又面臨著器官短缺的問題，異種器官移植也壹直是臨床解決器官短缺的壹個途徑。
隨著生物技術像克隆技術、轉基因技術、基因編輯技術等的發展，上個世紀 60 年代最開始用狒狒和大猩猩的器官，但是存活情況不是特別理想，最後才切換到豬，而且在上人體之前，是要在非人靈長類上實驗，美國主要是用狒狒，國內是用猴子。
豬器官移植到非人靈長類實驗數據 | 來源：中科奧格
這張圖就是從 1989 年開始，豬器官在非人靈長類上的存活時間。最開始利用轉基因技術，在 2000 年之前效果壹般，克隆技術出來後，2000 年之後大家看到希望了，存活時間有壹定的延長，通過基因敲除解決了超急性排斥，之後又進入到另外壹個低谷，因為異種移植除了超急性排斥反應之外，還存在不匹配造成的血栓問題，從 2005 年到 2015 年，又進入到壹個長期的探索過程。2016 年之後，存活時間達到壹年以上了。2019 年的時候，國際上就開始探討是否可以進入臨床實驗了。
Founder Park：為什麽選擇用豬而不是其他靈長類的動物呢？
潘登科 ：1963 年的時候是用黑猩猩給人類做腎移植和心臟移植的，做了很多例，最長的存活時間是 9 個月，壹般都是失敗，壹是受限於當時的技術水平，就是免疫抑制劑的問題。上世紀 60 年代免疫抑制劑剛起步，同種移植也沒有發展起來，使用黑猩猩的時候也是存在排斥反應，解決不了。
第二個問題就是，非人靈長類的生長周期比較長，很多又是單胎，繁育比較慢。而且黑猩猩還有狒狒目前都很難做克隆和基因改造。
第三就是倫理問題，非人靈長類與人類很接近，在動物倫理上很難獲得社會認可，但是對於豬，大多數人還是沒有異議的。還有就是，非人靈長類與人類太接近，越接近越容易傳播疾病，比如大家知道的艾滋病就可能是非洲的黑猩猩傳播來的。也是基於這幾個原因，從 60 年代壹直到 90 年代，差不多 30 年的時間在研究非人靈長類，但是最後還是否定了。
選擇豬的話，基於以下幾個原因。
豬經過長期馴化後，心臟、腎臟等器官和人類是非常類似的，代謝也和人類非常接近。不過 90 年代的時候克隆技術和基因編輯技術還沒有出來，還沒法很好地進行基因改造解決排斥反應的問題，進展比較慢。2000 年克隆豬技術成功後，豬又是壹胎多只，可以生十幾只，半年的生長期，生長周期的問題也解決了。從下圖可以看出，隨著技術的發展，豬器官在非人靈長類受體上的存活時間也不斷延長。
豬在非人靈長類受體上存活時間 | 來源：中科奧格
其次是豬在倫理上相對問題不大，豬和人類的親緣關系不遠不近，傳播疾病的風險更低，再加上容易進行基因改造，就選擇了豬。
Founder Park：基於豬的異種器官移植，目前面臨的挑戰有哪些？
潘登科 ：最大的問題還是排斥反應，相比非人靈長類，豬和人類的排斥會大壹些。但是經過近 20 年的研究，隨著基因改造和克隆技術很成熟了，探索改造了 30 多個基因座，理想的基因修飾組合是目前面臨的壹個挑戰
第二個就是轉基因技術，這是相對比較難的，目前國際公認的豬和人不壹樣的主要有三個抗原，我們能夠把 90% 的抗原去掉，在這三個抗原之外，還有 10% 的沒搞定，這對我們來說也是個機遇，我們比國外晚發展了十年，但是如果能找到第四個抗原，也會更大地推動這個事情。
最後是免疫抑制劑和急性排斥問題，同種移植的進步就是得益於抑制劑的發展，異種器官移植應該也要走同樣的路，針對異種之間的免疫抑制劑的發展和應用必將推動異種移植的發展。此外，這次馬裏蘭醫院的手術證明了超急性排斥反應是可以解決的，但接下來就要解決急性排斥和慢性的了。
Founder Park：為什麽移植器官會這麽稀缺？未來如果解決器官移植的問題，可能會以什麽方式來解決？
潘登科 ：器官短缺是壹個全球性的問題，美國是第壹大國，我們國家應該是第二大國了。人與人之間是需要配型的，主要是數量不夠，美國是捐獻大國，也是四個病人等著壹個器官。國內的話，每年有 30 萬人等著做器官移植，但是每年大概只有 1.8 萬人左右能夠得到器官。1984 年，美國曾有壹起將狒狒的心臟移植給嬰兒的案例，直接原因就是等不到器官。
還有就是，隨著生活質量的提高，除了遇到事故比如車禍去世的人，正常人八九十歲的時候器官已經不行了，沒法捐獻做移植了，這是同種移植目前解決不了的供體數量和質量問題。
用豬的器官進行移植解決器官短缺的路徑，首先要改造豬，應用基因編輯、轉基因的技術等，然後采用標準化、工廠化的飼養。國家和社會要有壹批致力於此的人才壹直推動這件事，還有就是解決監管、法律方面的問題。
異種器官移植的現狀和未來
Founder Park：培養這樣壹頭豬的成本大概是多少？面臨的挑戰主要有哪些？
潘登科 ：我們目前主要用我國特有的廣西巴馬小型豬，長成之後就四五十公斤，和人的體重差不多，我們這幾年主要是使用腎臟。馬裏蘭醫院的實驗使用的是大型豬，需要專門去除生長激素基因，使得器官不能長得太大。
廣西巴馬小型豬 | 來源：廣西商務廳官網
目前培育壹頭可供移植的供體豬的研發成本約 100 萬左右，因為要用到克隆技術和轉基因技術，克隆壹頭豬的成本在 5 萬左右，之後還需要轉基因技術，加上器官移植到猴身上的手術也需要幾十萬的花費。後續還要驗證可繁育，能否壹代壹代自然遺傳等。
但是豬的價值也不僅限於此，心臟、腎臟可以移植，皮膚可以做膠原蛋白，眼角膜也有用途。這些都可以綜合利用起來，這樣前期投入就會有比較好的回報了。
器官供體豬對培育環境的要求比較高，類似於細胞培養的實驗室，我們稱之為「超潔凈級設施」，所有的飼料和水都要是滅菌的，飼料需要專門定制，飼養人員也要穿著防護服，這樣可以把壹些病原微生物，還有外界的寄生蟲都隔離掉，這樣才能保證豬不把傳染病帶給人類。
排斥反應的問題解決了，即有效性的問題也就解決了。接下來就是生物安全的問題，主要還是通過凈化，把潛在的病原微生物去掉。
Founder Park：為什麽決定在異種移植這個領域創業？當時是怎麽考慮的？
潘登科 ：博士期間我做的課題就是克隆小型豬，畢業後去了中國農業科學院，當時馮書堂教授在做小型豬近交系培育，我也加入了這個課題組，用克隆技術來培育器官供體豬。2008 年參與了國家轉基因重大專項項目，但是轉基因豬食用市場社會不太接受，我就想找壹個新的方向。
當時美國和德國很多團隊都在做異種移植的項目，國內做這個的很少，這個事很難，我就覺得我應該來做，既然有這樣的技術，就要做點實事。當時決定先把 Alpha-Gal（α-1,3 半乳糖苷轉移酶）基因敲除，2008 年申請到壹個 863 項目，用兩年的時間把這個克服了。我也很幸運地找了壹些助手，從 08 年壹直做到 2018 年，我們用十年時間把國外大概用了 20 年時間的工作做完了。就這樣來決定了自己的方向，後續圍繞豬的臨床前試驗也壹直找科研院所合作。
2018 年，美國很多公司在探討去嘗試器官移植人類的臨床試驗，這個時候覺得如果如果再不以公司化把知識產權固定，同時拉取社會資本進行運作的話，可能會跟國外的距離越來越遠，畢竟科研院所團隊規模相對較小，沒有充足的資金去支持從實驗室技術到產業技術。
還有就是，國際上異種器官移植專家也壹直在呼籲不能停留在實驗階段，要進入到臨床試驗階段。其次給我信心的是，國外很多人才回國，像戴壹凡教授、鄧紹平教授等，同時，國際上很多異種器官移植的知名專家到中國進行指導和交流。
異種移植是個全球性的問題，不是某壹個國家面臨器官短缺，也不是某壹家公司某壹個團隊就能解決問題的。很多知識和技術需要***享，溝通。
Founder Park：國內目前異種器官移植的技術現狀是怎樣的？處於什麽水平呢？
潘登科 ：中國在克隆動物和轉基因技術方面可以說是國際上數壹數二的，剛才我們提到超急性排斥反應，豬身上有壹個α-1,3 半乳糖苷轉移酶，這個基因的敲除是美國兩個團隊做的，都是華人作為骨幹完成的。壹個是賴良學教授；另外壹個是戴壹凡教授，他當時是在 Revivicor 公司做的，也就是這次馬裏蘭醫院的手術例提供豬的公司。
國內還有鄧紹平教授，國際上胰島移植和異種器官移植專家；武漢同濟醫院的陳剛教授，在加拿大留學時做在異種腎移植的豬到狒狒實驗上取得了重大發現。國內的不足嘛，是科研的投入以及開展臨床前試驗的專家跟美國相比還是有差距的。
美國主要是兩家公司，這次和馬裏蘭大學合作的 Revivicor 公司，也是目前全球最大的克隆豬公司，這家公司最早敲除α-1,3 半乳糖苷轉移酶，從 2002 年堅持到現在，過去十幾年年的豬器官移植手術的供體豬都是他們提供到美國的各醫學院所。
美國的另外壹家公司 eGenesis，哈佛大學 George Church 教授和楊璐菡博士***同創立，George Church 教授的基因編輯技術國際專家。eGenesis 公司計劃 2022 年底申報腎臟和胰島移植臨床實驗。
Founder Park：中科奧格現在還有其他什麽業務？
潘登科：除了異種器官移植，還有就是生物材料，社會上現在有來自牛、豬的心臟瓣膜，我們經過基因去除後的生物材料，瓣膜就變為了低免疫原性，跟人的免疫性就很接近了，是非常好的生物材料。還有豬皮可以提取出膠原蛋白，作為美容註射的填充物。
之前講過豬的器官跟人很相似，那是不是可以做壹些疾病模型呢？最近就有大學聯系我們，想做壹個多囊性腎病的模型，這個病是遺傳性的疾病，沒有特效藥，我們就用基因改造的技術做了這個模型。還有心臟疾病的模型，可以用來研究疾病和基因治療。
還可以嘗試在豬身上做細胞治療的嘗試，用人的幹細胞放在免疫缺陷豬身上，看治療的效果，免疫缺陷豬是不排斥人體幹細胞的，之後再進行人體的臨床試驗。
Founder Park：器官移植的未來？
潘登科 ：從審批的角度來講，比如按照藥物的臨床壹期、二期、三期，很多人會覺得這個事沒有十年十五年實現不了，但是如果是作為新技術，可能就不是這樣的。
2015 年的時候，我跟國際異種移植主席交流的時候，他認為異種移植也會走同種移植的路。從上世紀 50 年代到 80 年代，同種移植經過了 30 年，現在隨著免疫抑制劑的發展，異種移植也有 30 年的歷史了，我相信最近幾年就是異種移植進入臨床試驗的前夜了。
美國之前的四例實驗都不能叫臨床實驗，都是屬於腦死亡病人臨床前試驗或者同情使用案例，批準臨床試驗有望這兩年實現，2023 年很有可能。國內的話，相信在三年左右也會開展比如腦死亡的臨床實驗。現在把超急性排斥反應解決了，還有免疫抑制劑的批準問題以及倫理問題、政策問題，三五年內之後也能進入真正的臨床實驗階段了。
異種移植不是要取代同種移植，而是作為人類器官移植的補充，因為人跟人之間肯定是差異最小的。但是隨著人類的長壽，器官來源越來越少，質量也越來越差，而豬的器官肯定是越來越好，工廠化、標準化、個性化定制，技術還會不斷叠代。在改造豬之外，將來和幹細胞結合起來，在豬體內培育出人的器官來，就是完全是人的細胞了，這也是有可能的。
90 年代為什麽最早提出異種移植？因為當時其他的技術比如人工心臟都發展不成熟，但是現在我們認為異種移植仍然是當下最可行最快的壹個。當然也面臨著人工心臟、幹細胞胰島治療的挑戰等，但是大的器官像心臟、腎臟，在體外培育壹個器官在 20 年以內可能沒有什麽大的希望。隨著技術的叠代，各種技肯定是要做交叉的，也會找到更好的發展。
Founder Park：面對壹個需要花 10-15 年的時間來進行的創業，是如何說服自己的？
潘登科 ：原來從事做科研，壹輩子能做壹個產品出來，我覺得就是很不容易的壹件事了。異種移植我做了 15 年了，發現需要公司化來推動，但是做的過程中又發現，還有技術以外的問題需要解決，不是那麽容易的事。不過 2015 年之後，接觸到的壹些專家們卻給予我很大的信心，他們都相信五年內壹種移植會進入臨床實驗的階段，現在已經實現了在人體的測試。
另外就是個人的責任感，如果中國人沒有人去堅持做這樣的事情，等到快要臨床了才去做，那中國和國外之間的差距就會越來越大了。
我們既然做了這件事情，就要到對員工負責，對前面的堅持負責，對我大半輩子從事的事業負責。
關於「Rebuild」
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科研 器官移植 異種移植