清順治十六年，鄭成功經過長時間的準備，幾經波折，打響了沿海北伐的反清戰役。然而，正是在他年輕時學習過的南京，鄭成功美國北伐軍遭受了最慘痛的失敗。
1659年5月4日，鄭成功以舟山為營，開始北伐南京，6月14日到達鎮江、瓜州附近。
位於南北運河入海口的鎮江和瓜州，是歷朝歷代的水路重鎮，也是長江的重要門戶。當軍隊聽說鄭成功美國北伐軍已經入侵長江，它派兵建立紅色大炮和木制浮動營地作戰。然而，鄭成功美國北伐軍擅長水戰。僅用兩天時間，就活捉了清軍大將朱，並掠奪了瓜州城兩翼的全部赤色大炮，從而攻克了瓜州。
此後，清軍鎮江巡撫和地方官戴相繼投降。就這樣，鄭成功夏侯_的北伐大軍已經開出了江寧他利用連戰和連潔的士氣，派遣先頭部隊溯江而上，逼近南京。
包圍但不困，此消彼長
7月4日，鄭成功美軍十余萬大軍、數千艘戰艦正式開赴南京，並於7月12日登陸。他們在太平、觀音、廁神、金川、中伏、宜豐、江東等地外設83營，布置大炮，切斷水上交通，形成圍攻之勢。
面對北伐軍的重重圍攻，鎮守南京的清軍積極組織守備。清軍壹方面四處派遣援軍，甚至向清廷求援，派滿師增援；另壹方面，清軍總督郎以假裝投降的方式拖延時間，加緊調撥城內物資和糧食儲備，日夜把守城門，隨時準備開戰。
同時，受以前壹帆風順的影響，鄭成功有了壹些輕敵的感覺。面對甘慧將軍等人提出的迅速攻城的建議，鄭成功說：自古以來，攻城掠地，殺人越多。所以不馬上進攻的人，要想幫魯聚齊，就壹戰，邀其殺之，忠則知我手段，不降則走。它屬於城市，孤立無援，為什麽不投降？也就是說直接攻城必然會帶來很大的傷害，不如等援軍匯合到壹起再壹舉擊破，從而迫使對方退守城池。在這種作戰思想的影響下，北伐軍的包圍並沒有限制清軍各方面的援軍進城，即圍而不困。長此以往，北伐軍的鬥誌逐漸懈怠。攻守雙方的戰力已經呈現出此消彼長的趨勢。
7月15日左右，清軍至少有四五千人帶兵
第二天，清軍乘勝追擊，從陸路包圍了北伐軍駐紮的山頭。清軍首領梁華鳳在山上直搗北伐軍左先鋒楊祖英，雙方鏖戰，鬥得妳死我活。楊祖雖三次擊退清軍進攻，但因寡不敵眾，援軍薄弱，被梁華鳳擊敗。清軍占領山頭後，指揮進攻山中的北軍各部。北方軍隊在混亂中無法互相幫助，最終戰敗，對南京恨之入骨。
北伐軍兵敗在南京城下後，迅速退守鎮江，沿途不斷有敗兵逃回老家。算上城鎮，我們損失了甘慧、潘庚忠、萬裏、張穎等14位將軍，士兵損失更是不計其數。鄭成功嘆了口氣：欺負敵人是我的錯。
失落的東隅，失落的桑榆
南京戰敗後，鄭成功試圖奪取崇明縣作為再次進攻長江的據點。而北伐軍不擅長陸戰的弱點再次成為其掣肘。崇明之戰，北伐軍兵力占優，但久攻不下。最後全軍不得不退回廈門。南京戰役可以說是鄭成功最輝煌、最重要的戰役的事業，但它先盛後衰，以壹場大敗而告終，這就造成了鄭成功中國的反清大業遭受致命挫折。
北伐南京失敗後，鄭成功美軍被嚴重削弱，面臨著口糧不足的問題。為了解決軍隊的後勤問題，鄭成功決定跟隨何彬美國建議收回荷蘭殖民者占領的臺灣省島嶼。正是這個決定促成了鄭成功1661年收復臺灣省的壯舉。這壹壯舉也成為鄭成功銘記的壹個故事最多的後代。可謂是壹敗塗地，壹敗塗地。