定邊境內早在石器時代就有人類活動，從南部山區出土的文物看，屬黃河流域舊石器時代 “河套文化”及新石器時代“仰韶文化”的範疇。
夏禹時，定邊壹帶屬雍州，為古羌族後裔羌、氐民族的遊牧徙居地。
殷商時期，定邊壹帶為鬼方之地。
西周至戰國時期，定邊先後為葷粥、獫狁等犬戎部落所踞。周赧王四十三年（公元前272），秦昭王伐義渠，建立北地郡，包括今定邊壹帶。秦王政二十六年（公元前221），始皇統壹六國，定邊始有軍政建置之歸屬，隸北地郡馬嶺縣。
西漢置刺史部，定邊屬朔方刺史部，縣境東部屬上郡奢延縣，西部屬北地郡昫衍縣，南部山區西段屬馬嶺縣。漢武帝北伐匈奴，先後於元狩四年（前119）、元鼎六年（前111）兩次大規模移民隴西、寧夏、陜北，實行實邊政策，境內居民數量大增。
東漢初年鋒鏑不息，匈奴東進，北地郡治地兩次內徙，定邊納入匈奴控制範圍。西晉未年，五胡十六國混戰不休，定邊先屬前趙、後趙，繼又屬前秦、後秦。公元407年，匈奴族鐵弗部首領赫連勃勃建都統萬城（今靖邊白城子），國號夏，雄據河套，定邊為其腹地。至北魏前期，縣境內無郡縣建置，是漢族和匈奴、鮮卑、羯、氐、羌等民族雜居地。
北魏時期，定邊全境屬西安州大興郡，武定中均廢，改屬夏州闡熙郡，定邊東部屬新囶縣。公元534年，北魏分裂為東魏、西魏，定邊全境隸屬西魏，復置西安州，改大興郡為五原郡。西魏廢帝三年（公元553年），因定邊盛產池鹽，改西安州為鹽州，仍置五原郡。北周沿西魏舊制。
隋改鹽州為鹽川郡、五原郡為五原縣，又於白於山南麓置洛源縣，隸弘化郡，縣境分屬之；東部灘區屬朔方郡長澤縣。隋末唐初全境為梁師都占據。唐武德元年（618年）復為鹽州。元和十五年（820年）,定邊分屬鹽州、慶州、宥州所轄。五代時期，縣境先後歸屬梁、唐、晉、漢、周。
北宋初屬陜西路鹽州，鹹平五年（1002年）全境陷於西夏，仍設鹽州。至蒙古太祖二十二年（1227年）成吉思汗滅西夏，廢鹽州，後建立元朝，實行行省、路、府建置，定邊境東部屬延安府，余屬慶陽府，均隸屬陜西行省。
明代在沿邊地區設立軍政合壹的衛所，定邊隸屬陜西布政司延安府和慶陽衛。明朝中葉，為抵禦蒙古族侵擾，在境內多次修築長城和城堡，時定邊屬延綏鎮，定邊營駐參將，領永濟等十三營堡為西路，嘉靖四十二年（1562）置延綏鎮西協副總兵，駐定邊營城。清朝初期，定邊行政建置沿襲明代，隸屬靖邊同知，置守禦千戶所，駐守禦千總。雍正九年（1731）置定邊縣，安邊設州同，隸屬榆林府。
中華民國元年（1912年），北京政府令各省裁府存道。定邊屬陜西省榆林道。土地革命戰爭時期，縣境***產黨解放區置定邊縣（治地定邊城）、安邊縣（治地武峁子、新安邊）隸屬陜甘寧省；國民黨統治區置民國定邊縣（治地安邊堡）。1937年陜甘寧省裁撤，陜甘寧邊區政府設三邊特別行政區（分區），行政督察專員公署治地定邊城，1949年先後領轄定邊、鹽池、吳旗、靖邊、安邊諸縣。解放後，安邊縣並入定邊縣，稱中華人民***和國陜西省定邊縣。