其次，張騫開始與西域交往後，公元前60年，西漢政府在西域設立西域都護，並在吳磊城設立都護府，作為管理西域的最高行政長官，管轄西域36個國家。西域都保護它，不讓它向這36個國家發布漢朝的命令，調兵遣將，征調糧草，有效地治理西域。西域都護府的設立，標誌著西域正式歸屬漢朝中央政府，極大地加強了西域與內地的政治、經濟和文化交流。
最後，東皇漢明帝出兵打敗匈奴時，派班超出使西域。班超克服重重困難後，重新與漢朝建立了聯系。因為班超獲得了西域各國的信任，所以他在西域呆了很長時間。班超治理西域三十余年後，其子班勇繼承父業，再次出使西域。而班超在治理西域期間，曾派遣甘英前往大秦(羅馬帝國)。盡管甘英在休整時被阻止到達大秦，但他的行程卻開辟了壹條從中國到西亞的路線。