樓蘭的滅亡原因至今仍是壹個未解之謎。
說法壹:樓蘭在戰爭中消失了。公元5世紀後，樓蘭王國開始衰弱，北方列強入侵，樓蘭城破，後被遺棄。
說法二:樓蘭因幹旱缺水，生態惡化而衰落，河流上遊斷流改道，人們不得不離開樓蘭。樓蘭頒布了迄今發現的世界上最早的環境保護法。
說法三:樓蘭消失與羅布泊南北遷徙有關。斯文·赫定認為羅布泊南北遷移的時間約為1500年。3000多年前，樓蘭地區生活著壹個歐洲民族部落，樓蘭在1500多年前再次進入繁榮時代，與羅布泊的流浪有直接關系。
說法四:樓蘭的消失與絲綢之路北道的開通有關。經過哈密(義烏)、吐魯番的絲綢之路北路開通後，經過樓蘭的古絲綢之路沙漠路被廢棄，樓蘭失去了昔日的輝煌。
說法5:樓蘭被瘟疫毀滅。壹場來自外地的瘟疫奪去了樓蘭城十個居民中九個的生命，僥幸活下來的人紛紛逃離樓蘭，躲避外地。
說法六:樓蘭被生物入侵打敗。壹種從兩河流域傳入的昆蟲，在樓蘭沒有天敵，生活在土裏，能在樓蘭地區的白漿土上生活，成群結隊地進入民居。人們無法摧毀它們，不得不放棄這座城市。
說法7:由於中亞遊牧民族的入侵，當地文化遭到破壞，當地居民逃往其他地方，樓蘭隨後走向衰落。