回國後因學識淵博被稱為吳博士。他曾擔任清朝駐美國、秘魯、墨西哥、古巴等國的公使。
1905年被任命為海牙國際仲裁法院的仲裁人。任曼回國後，恰逢武昌起義。他隨即宣布贊成* * *並被起義的各省推選為外事總代表。然後作為革命軍總代表參加南北和談。中華民國臨時政府成立時，他作為自由派專家擔任大法官。
1915年反對袁世凱(中國近代著名政治家、軍事家，北洋新軍創始人)稱帝。
1916，任北京政府外交部長。
次年，代理國務院總理。為了反對段破壞“臨時約法”和解散國會的非法行徑，毅然南下，與孫中山合作，組織軍政府護法，並任外交部長。1922年5月，被孫中山任命為兩廣總督，6月，陳炯明造反，驅逐孫中山，吳深受刺激，死於廣州東山醫院。彌留之際，他還在談國事，只留下壹份“火化”遺囑，用於個人事務。吳先生是民主政治建設的壹面旗幟，也是倡導政治繁榮的壹面旗幟。他自律很嚴，遵紀守法，為人正直。壹生恪守“誌在必得，行動光明”的八字箴言。就算黃金在前，白刃在後，妳依然不改行，不喪誌。
這只是壹件小事，以顯示吳先生的高尚品德。護軍政府時期，廣東雖是護法運動的根據地，但當地軍閥勢力，依仗軍事實力，霸氣十足，政壇黑暗，公開賣官賣銜。比如縣知事的空缺分上中下三檔，按檔次計算價格。壹等空缺價值百萬；二等空缺也就七八千元；最低的，也需要五六千元。只要妳能拿出錢來，不管學識人品，妳就是市儈無賴，也可以來民間做官做老爺。
吳對這種政治上的腐敗非常反感。有壹次，吳的壹個親戚受他人委托，來找他說情。這位親戚說:“我有個朋友很想在縣城找份工作，但是沒得到？妳老人家德高望重，本省文武百官都尊敬妳。請幫他找個地方。他已經準備了幾千塊錢作為報酬。”
吳壹聽說親戚要找他買官，立刻氣得變了臉色，很嚴肅地說:“我從來沒做過這種事；妳不但不做，還討厭做。妳朋友既然有錢，為什麽還要當官？官位的空缺來源於金錢，可想而知，這位官員的人品之卑劣，日後必然毒害百姓。我深感慚愧，我無法掃除這種社會蛀蟲。
如果我幫助別人，我是誰？”吳壹聽，這個親戚居然飛走了。
清末民初社會大動蕩時期，為官的吳先生幾十年風風雨雨，始終清正廉潔，難能可貴。
因此，在他死後，人們對他評價很高。
當時的壹篇文章評論說:“在今天中國的政治生涯中，堅持正確意見，不變的很少；能接受政治，以德跟蹤，尤為難得。吳博士方婷，兩全其美！
所以，大家都為他的死惋惜。吃虧的會吃虧在中國的黑暗政治，失去昌明之力。那些珍惜的人，不再珍惜醫生的生命，以示自己的野心。"