1934年，鹽城中學改為鹽城高級應用化學職業學校。校長是王義玨，“初高級學生***六級”。抗日戰爭爆發後，不久，鹽城淪為敵占區，鹽城中學被迫遷至今鹽都縣樓王莊塔院寺。次年秋改名為江蘇省立第三臨時中學，簡稱“三臨中”，先後在鹽城、淮安鄉村流離遷徙，在艱難困苦中繼續辦學。到了1943年，日寇再次侵襲被迫解散。抗戰勝利後，“三臨中”在泰州復校，次年11月，復名江蘇省立鹽城中學，代理校長李西垣。1947年1月，鹽中部分師生返回鹽城原校址復校，另壹部分師生以鹽中泰州分校名義留泰州辦學，校務由李西垣的侄兒李景周代理，至1949年因時局變化自行解散。臺灣國民黨陸軍總司令陳廷寵等壹批在臺灣校友有不少是這壹時期畢業生。
抗戰以來，由於學校不穩定、碾轉遷移，鹽城中學有相當壹部分師生流散在鹽阜各地，這為抗日民主政權建立新型學校播下了種子，未滅的“香火”使鹽中在新的歷史條件下得以繼承和發展。
1940年10月，八路軍五縱隊在司令員黃克誠的指揮下與新四軍在白駒鎮獅子口會師，創建了鹽阜區抗日民主根據地。11月，在原江蘇省立鹽城中學的校址上建立了抗日軍政大學五分校，陳毅同誌兼校長。1941年7月，運籌華中全局的劉少奇同誌特於駐地召見鹽阜區黨委書記劉彬、鹽阜行署主任宋乃德和行署文教處長戴伯韜等負責同誌開會，研究恢復和發展鹽阜區的教育問題。在會上，劉少奇對大家說，這個地區知識分子很多，青少年也很多，但學校已經星散，為了避免這些人流到敵偽地區或摩擦“專家”韓德勤那裏去，我們應該開辦學校，團結他們，使他們有書可讀，有地方教書，希望妳們辦壹所聯立中學。為貫徹少奇同誌指示，1941年秋，蘇北抗日民主根據地的第壹所完全中學——鹽阜區聯立中學在阜寧縣郭墅張莊誕生。校長開始由行署主任宋乃德兼任，後請鹽阜地區著名教育家江重言擔任。另委早期中***地下黨員，在上海大學長期工作過的許德良同誌任副校長。生活指導部主任是林玨，社會服務部主任是顧崇實，總務部主任是顧乃湘(女)，師範部主任先為朱澤甫，後為陸維特。教師有不少是從軍部和行署派來的，有壹部分是從本地區選聘的。學校設有初中部、高中部、師範部，後增設藝術專修班，學生來自蘇魯皖滬等省各地。
1945年5月，政府為適應抗戰勝利後需要工業建設人才的新形勢決定將壹聯中更名為蘇北工業專門學校，高中部設有化工和土木兩個系，擔負著培養技術幹部的任務，由蘇皖區政府直接領導。同年9月，淮陰、淮安相繼解放，蘇北工業專門學校奉命遷往淮安，不久遷到淮陰。與此同時，二聯中改名為蘇北鹽墾專門學校，10月又改名為蘇皖邊區農紡專門學校，校長仍由熊梯雲同誌兼任，副校長由王啟宇同誌擔任，生活指導部主任是李方曙，姜光鬥、孟君孝等均來此任教。1946年3月，蘇皖邊區政府教育廳決定將蘇北工專劃歸華中建大領導，改名為華中建設大學附設中學。校長仍為江重言先生，教導主任和副主任仍為李庚同誌和李克同誌，黨總支書記為楊海波同誌。6月，國民黨反動派撕毀“停戰協定”，敵機常來空襲淮陰，建大附中被迫遷往城郊農村上課。就在這個時候，農紡專校的人事也發生了變化，李繼南同誌由壹高中（前身是1943年建立的阜淮中學）調來擔任校長，王正風、李聲宏、沈正超、龐天儀等同誌也來此任教。9月中旬，敵軍侵犯淮陰、淮安，華中建設大學決定附中部分師生隨建大向山東撤退，同時決定江重言校長和徐以達老師率大部分師生利用完整保留下來的圖書、儀器設備留在本地辦學，9月19日附中部分師生近百人在楊海波和李庚同誌率領下開始北撤。留在蘇北堅持辦學的江重言校長和部分師生在我軍撤出兩淮之後，將附中撤退到鹽阜老區農村復課。1947年初，蘇皖邊區五分區壹高中遷至駁柴港。這時射陽境內的二高中大部分學生轉入壹高中。二高中孫達人、陳汲三、吳子英等同誌調到壹高中工作。同年夏，附中搬到空寺陰莊招生辦學，學生增加到400多人，校長為江重言，生活指導部主任是徐以達。年底蔣軍入侵，縱火焚燒農紡專校校舍、設備、圖書。1948年初，建大附中、農紡專校遷校至駁柴港與壹高中合並成立“蘇皖邊區五分區區立中學”，校長江重言，副校長鄭白，教師增至40余人，學生200多人。1949年初學校遷至阜寧城。同年4月，蘇北行政公署派人從蘇南接回原省立淮安中學師生近200人，在區中經過短暫集訓後，絕大多數教師留在區中。這批教師學有專長、術有專攻，其中有數學教師朱占元、生物教師錢冰抱、化學教師韓席儒、歷史教師秦公超、英語教師王濟川等。