頭孢菌素在臨床上應用廣泛，頭孢菌素的過敏反應遠小於青黴素，但無論是靜脈註射還是口服頭孢菌素均可引起過敏反應，嚴重者可出現過敏性休克、喉頭水腫甚至窒息。頭孢菌素類藥物使用前是否需要皮試，長期以來壹直存在爭議，衛生行政部門也沒有明確規定。目前國內醫院頭孢菌素類藥物皮試有三種方法:1。要求使用頭孢菌素註射液前使用頭孢菌素類藥物的稀釋液進行皮試，或使用頭孢噻肟鈉或頭孢唑林鈉均勻配制皮試液，陽性結果不再使用；2.頭孢菌素註射前，青黴素皮試仍是判斷依據。青黴素皮試陽性者原則上不用頭孢菌素。如果過去只有過敏性皮疹反應，病情確實需要頭孢菌素，可以做進壹步的頭孢菌素皮試。3.由於頭孢菌素類藥物的過敏反應發生率明顯低於青黴素類，臨床上不使用皮試，對青黴素過敏的人也可慎用。
過敏反應的發生與抗生素固有的過敏原和患者本身的過敏體質密切相關。β-內酰胺類抗生素的過敏原是藥物中存在的壹些特定的化學結構(即抗原決定簇)，其中青黴素的過敏原為β-內酰胺環，頭孢菌素的抗原決定簇與R1側鏈的大分子致敏聚合物有關，兩者均可引起過敏反應。研究表明，青黴素類、半合成青黴素類和頭孢菌素類之間的交叉過敏反應相對較弱。壹般認為青黴素過敏者中只有5% ~ 10%對頭孢菌素過敏者，而對頭孢菌素過敏者大多對青黴素過敏者。同時，各種頭孢菌素也不是完全交叉過敏。此外，除了藥物本身的結構外，頭孢菌素引起的過敏機制還與生產過程中混入的雜質蛋白及其聚合物有關。因此，不同品種、規格、不同廠家生產的頭孢菌素的致敏性並不完全相同。
由於β-內酰胺類抗生素抗原的多樣性(藥物分子、分解產物、聚合物、雜質等。)和抗體的異質性。用青黴素做皮試，不能檢測出對所有頭孢菌素都有特異性免疫反應的個體，對青黴素不過敏的可能對頭孢菌素過敏。如果只是青黴素皮試陽性，簡單地停用所有頭孢菌素，會讓很多患者失去及時治療的機會。另壹方面，青黴素皮試陰性患者使用頭孢菌素很難保證絕對安全。
鑒於頭孢菌素的特性及使用中可能出現嚴重過敏反應，頭孢菌素皮試應註意以下幾點:
1.除說明書外，頭孢菌素類藥物用藥前皮試無需列為常規，僅針對過敏體質患者。因此，臨床應用前應仔細詢問患者是否過敏，包括是否有藥物過敏史、食物過敏史和過敏性疾病史。2.如果患者過敏，用藥前應做頭孢菌素皮試。因為不同的藥物有不同的過敏原，皮試液要用原藥，不能用青黴素或其他頭孢菌素。3.皮試液應由頭孢菌素(同批號)配制。皮試方法和結果判定可參照青黴素的判定標準；4.對某些頭孢菌素確實有過敏史的患者，原則上不應使用頭孢菌素，或盡量使用側鏈結構差異較大的其他頭孢菌素。服藥前要對藥物做皮試，皮試陰性者也要嚴密監測，為藥物過敏的搶救做準備；5.對青黴素過敏者給予頭孢菌素治療時，不宜采用靜脈註射，首次給藥初期應緩慢滴註，觀察無嚴重過敏反應後繼續用藥；盡量減少過敏反應的危害；6.由於各種因素，有時皮試會出現假陽性或假陰性結果。在註射頭孢菌素的過程中，應密切觀察患者的反應，以便及時發現和處理過敏反應。